Nieuwe analyses van klinische data afkomstig van de TRACK-HD en COHORT studies stellen een methode voor om te meten of een klinische studie het begin van de ziekte vertraagt voordat symptomen optreden.

Wat is de geschiedenis van klinische studies in de ZvH?

Klinische proeven zijn experimenten waarbij wordt onderzocht of een nieuwe behandeling de voortgang of de ernst van de ZvH kan beïnvloeden. De ZvH-gemeenschap heeft met succes meerdere klinische proeven uitgevoerd in de afgelopen 20 jaar (bijna honderd!) – zodoende werden enkele medicijnen geïdentificeerd die de symptomen van de ZvH verbeterden (tetrabenazine en deutetrabenazine), maar geen enkel medicijn werd gevonden waardoor het ontstaan van de ziekte werd voorkomen of vertraagd. Tot op heden hadden bijna alle proeven met geneesmiddelen als doel het ziekteproces te vertragen bij mensen die al symptomen van de ZvH vertoonden. Slechts een klein aantal onderzoeken hadden tot doel bij mutatiedragers zonder symptomen het begin van de ZvH te vertragen of te voorkomen.

Wat is een eindpunt?

Om te begrijpen wat dit nieuwe document ons leert en waarom het moeilijk is om preventiestudies uit te voeren, moeten we nadenken over iets dat een eindpunt wordt genoemd. Een eindpunt, in een klinische proef, is de uitkomst die we proberen te bestuderen. Voor veel ZvH-onderzoeken die gericht zijn op bewegingssymptomen, is het eindpunt een score die deze symptomen bij een persoon beschrijft. Andere eindpunten kunnen andere dingen benadrukken, bijvoorbeeld depressie in een medicijn tegen stemming symptomen, of algemeen functioneren in een medicijn dat gericht is tegen het vertragen van de ziekteprogressie. Wil een onderzoek succesvol zijn, dan moeten onderzoekers het eindpunt van hun studie op voorhand definiëren. Vervolgens voeren ze de studie uit, meten ze hun vooraf bepaald eindpunt en bepalen ze of hun therapie überhaupt hun eindpunt heeft veranderd. De recent uitgevoerde First-HD studie met deutetrabenazine is een goed voorbeeld. De onderzoekers bepaalden vooraf dat ze bewegingssymptomen zouden meten in groepen ZvH-patiënten die werden behandeld met Deutetrabenazine, en bepaalden precies hoeveel verbetering zou moeten optreden voor een succesvolle test. Uiteindelijk heeft het medicijn de symptomen verbeterd, de proef ‘bereikte het vooropgestelde eindpunt’ en het FDA gaf toestemming om het medicijn te gebruiken voor de ZvH. Stel je nu voor dat je het ontstaan van de ziekte wil voorkomen of uitstellen voordat symptomen optreden. Je stelt een groep samen die bestaat uit ZvH-mutatiedragers zonder symptomen. Je geeft hen uw experimenteel medicijn en dan … wat? Per definitie hebben de vrijwilligers nog geen ZvH-symptomen, en zijn er dus geen symptomen waar te nemen. Hoe kunnen we controleren of het medicijn werkt?

Te leen gaan bij kankeronderzoek

Dit probleem is niet uniek voor de ZvH - vergelijkbare problemen treden op bij het ontwerpen van preventieve studies voor andere ziektebeelden. Bij kanker, bijvoorbeeld, kan het doel van een nieuwe behandeling zijn om de komst van een bepaalde gebeurtenis, zoals een operatie of zelfs het overlijden, uit te stellen. Specifieke symptomen behandelen is dan niet het doel. Met name kankeronderzoekers hebben dit soort klinische proeven recentelijk gebruikt, Deze techniek wordt progressievrije overleving genoemd. De wiskunde achter progressievrije overleving is nogal ingewikkeld, maar het idee is heel eenvoudig. Het doel van een dergelijke studie is om de gemiddelde tijd te bepalen voordat een vooraf gedefinieerde gebeurtenis plaatsvindt. Bij de ZvH zou dit de formele diagnose van symptomen door een arts kunnen zijn. Het kan ook de tijd zijn totdat een andere gebeurtenis optreedt – bijvoorbeeld de ontwikkeling van een bepaalde hoeveelheid bewegingssymptomen. Als dit idee op de ZvH wordt toegepast hebben onderzoekers die een proef willen doen om het ZvH-begin te vertragen twee groepen symptoomvrije vrijwilligers nodig: één groep die het experimenteel medicijn ontvangt, en een andere groep die een placebo krijgt. En vervolgens moeten zij in elke groep controleren hoe lang het duurt voordat het evenement plaatsvindt. Deze aanpak klinkt in theorie geweldig, maar zou dit in de realiteit echt werken voor de ZvH?

Nieuwe analyse

Wat de ZvH betreft hebben wij, gelukkig, uitstekende gegevensbronnen waar onderzoekers gebruik kunnen van maken. Twee langetermijnstudies - TRACK-HD en COHORT - werden ontworpen om bij personen met de ZvH-mutatie veranderingen op te volgen, inclusief bij personen die nog geen symptomen vertoonden. Hoewel er enkele verschillen waren tussen beide studies, was het kernidee voldoende vergelijkbaar om de data zinvol te kunnen gebruiken. Een team onderzoekers onder leiding van Jeff Long (University of Iowa) en Sarah Tabrizi (University College London), besloot deze bestaande datasets te gebruiken om te onderzoeken of een progressievrije overleving studie zou kunnen werken bij de ZvH. Natuurlijk hebben de onderzoekers voor deze analyse geen magisch medicijn ter beschikking om het begin van de ZvH te vertragen. Maar ze kunnen de gegevens van TRACK-HD en COHORT gebruiken in een soort schijnanalyse van wat er zou gebeuren als een dergelijk medicijn zou bestaan en of het dan een grote of kleine impact zou hebben op diverse effecten van de ziekte. Door gebruik te maken van hun ondervinding met ZvH-studies veronderstelden onderzoekers dat een studie met deze nieuwe progressievrije overlevings-eindpunten 3 jaar zou duren en dat ongeveer 1 op de 10 deelnemers zou afhaken. Uitgaande van deze veronderstellingen toonden ze aan dat zij een redelijk krachtig geneesmiddel om het begin van de ZvH te voorkomen, bij minder dan 400 personen zouden moeten testen. Dat lijkt echt haalbaar, geweldig nieuws.

Te onthouden

“De onderzoekers konden aantonen dat een redelijk krachtig geneesmiddel om het ontstaan van de ZvH te voorkomen, bij minder dan 400 mensen kon worden getest ”

Deze nieuwe analyse leert ons enkele belangrijke dingen. Ten eerste - het is belangrijk voor ZvH-gezinnen om mee te doen aan elk onderzoek waarvoor zij in aanmerking komen. De deelnemers aan TRACK-HD en COHORT wisten niet dat deze slimme nieuwe analyse zou gebruik maken van de gegevens die zij vrijwillig aan onderzoekers hadden afgestaan. Het onderzoeksproces is cumulatief. Al wat we via patiënten bijleren over de ZvH stelt ons in staat harder door te gaan, nieuwe hulpmiddelen te gebruiken en nieuwe inzichten te verkrijgen. Ten tweede levert dit onderzoek uitstekend bewijs dat de ZvH-gemeenschap een progressievrije overlevingsproef met succes zou kunnen voltooien. De Huntington gemeenschap heeft reeds deelgenomen aan een aantal studies met tot wel 400 deelnemers - waarmee potentiële proefsponsors overtuigd kunnen worden dat we dit tot een goed einde kunnen brengen. Ondertussen zoekt men verder naar een medicijn dat men met dit soort proeven kan testen. Dit jaar en het volgende jaar zijn uitermate boeiend voor medicijnen, vooral voor huntingtine remmende medicijnen. Hopelijk zal een test om het ontstaan van de ZvH te verhinderen binnenkort een plaats krijgen tussen deze nieuwe methoden voor het ontwerpen van klinische proeven.