Genstilinggeneesmiddelen naar de hersenen ‘laten drijven’ met exosomen
Exosomen – kleine blaasjes gemaakt door cellen – zouden gebruikt kunnen worden om genstillingsgeneesmiddelen vanuit de bloedbaan naar de hersenen te krijgen
Veel nieuwe geneesmiddelen falen omdat ze de hersenen niet kunnen bereiken – een grote hindernis bij het ontwikkelen van nieuwe behandelingen voor de ziekte van Huntington. Nu hebben onderzoekers exosomen gebruikt – kleine blaasjes die van nature door sommige cellen worden geproduceerd, om genstillingsgeneesmiddelen over de bloed-hersenbarrière te ‘laten drijven’.
De bloed-hersenbarrière
Er wordt gezegd dat het menselijk brein het meest complexe object in het universum is. Die complexiteit is wat mensen uniek maakt als soort, en elk van ons uniek als individu. Maar het heeft een prijs: om te blijven werken, moet het brein zeer strikte controle houden over zijn eigen omgeving – kleine veranderingen in temperatuur, bloedstroom en de chemicaliën die het binnen- en buitenlaat kunnen grote veranderingen in het functioneren van het brein veroorzaken.
De bloed-hersenbarrière is een manier waarop het brein zichzelf beschermt tegen de constant veranderende buitenwereld. De barrière bestaat uit speciale versterkingen van de wanden van bloedvaten in het brein. Veel chemicaliën kunnen vanuit de maag in de bloedbaan worden opgenomen, maar nauwelijks een kan vanuit het bloed de hersenen binnendringen – vanwege de bloed-hersenbarrière.
Het probleem van aflevering
Hoewel het misschien goed voor ons is als soort, is de bloed-hersenbarrière een nachtmerrie voor ‘geneesmiddelenjagers’. Het betekent dat geneesmiddelen die goed werken in het laboratorium vaak helemaal niet werken wanneer ze bij mensen worden getest – een bekende bron van frustratie voor iedereen die onderzoek naar geneesmiddelen voor de ziekte van Huntington volgt.
Er zijn al verschillende trucs die geprobeerd kunnen worden om een geneesmiddel de hersenen te laten binnendringen, maar geen ervan is perfect. Een optie is om het geneesmiddel chemisch te veranderen zodat het de bloed-hersenbarrière kan oversteken, maar het veranderen van geneesmiddelen op deze manier kan hun vermogen om te werken zodra ze in de hersenen zijn verminderen. Een andere tactiek is om het geneesmiddel direct in de hersenen te injecteren, of in de vloeistof die eromheen zit – maar dat vereist potentieel gevaarlijke hersenoperatie en het geneesmiddel zou zich nog steeds niet door de hele hersenen kunnen verspreiden. Virussen kunnen gebruikt worden om geneesmiddelen verder te helpen verspreiden, maar kunnen hun eigen problemen met zich meebrengen, zoals het activeren van het immuunsysteem.
Al met al zijn geneesmiddelaflevering en de bloed-hersenbarrière grote problemen voor wetenschappers die werken aan elke ziekte die de hersenen aantast.
Exosomen
Daar komen exosomen om de hoek kijken. Exosomen zijn kleine deeltjes, van nature geproduceerd door sommige cellen. Ze worden gebruikt om chemicaliën naar andere cellen over te brengen. Om exosomen te produceren, ‘knijpt’ de cel een stukje van zijn membraan en knipt het er dan af, een beetje zoals een kleine bel die wordt gegenereerd uit een grotere bel.
Cellen kunnen de exosomen laden met vracht, en de exosomen kunnen die vracht afleveren in een cel die ze later tegenkomen. Als we zeggen dat exosomen klein zijn, bedoelen we dat echt – ze zijn meer dan duizend keer kleiner dan de breedte van een mensenhaar.
Dus hoe zouden exosomen ons kunnen helpen om geneesmiddelen over de bloed-hersenbarrière te krijgen? Deze kleine blaasjes kunnen over de bloed-hersenbarrière ‘drijven’, dus Dr Matthew Wood van Oxford University had het idee om exosomen te gebruiken om genstillingsgeneesmiddelen naar de hersenen af te leveren.
Genstillingsgeneesmiddelen
Onze HDBuzz genstillingsprimer geeft je de volledige uitleg over genstilling bij de ziekte van Huntington. Simpel gezegd houdt genstilling in dat geneesmiddelen worden gemaakt die bestaan uit speciaal ontworpen boodschappermoleculen, die cellen vertellen om een bepaald eiwit niet te maken. In het geval van HD zou dat het huntingtin-eiwit zijn. Een benadering van genstilling wordt RNA-interferentie of RNAi genoemd.
Genstilling heeft groot potentieel om te helpen hersenen te beschermen tegen de effecten van de Huntington-mutatie. Maar de bloed-hersenbarrière is een groot probleem voor RNAi-geneesmiddelen – als ze door injectie in de bloedbaan worden gegeven, komen ze niet in de hersenen. Zelfs als ze direct in de hersenen worden geïnjecteerd, verspreiden ze zich niet erg ver.
Exosomen gebruiken om RNAi-geneesmiddelen af te leveren
“De exosomen schoten over de bloed-hersenbarrière en schakelden het juiste gen op de juiste plaats uit”
Zoals elk pakket heeft een geneesmiddelaflevering drie dingen nodig: een container, een bestemmingsadres en vracht.
Wood’s team begon met de container – de exosomen. Ze richtten een exosoomproductielijn op met cellen gezuiverd uit muizenbeenmerg, dendritische cellen genoemd. Dendritische cellen produceren van nature veel exosomen en kunnen onder de radar van het immuunsysteem blijven, hopelijk betekent dit dat hun exosomen even stiekem zullen zijn. Het team kweekte de dendritische cellen in het lab, verzamelde en zuiverde toen de exosomen.
Vervolgens moesten de onderzoekers de exosomen labelen met een ‘bestemmingsadres’ dat ervoor zou zorgen dat ze kwamen waar ze nodig waren. Om hersenweefsel te targeten, veranderden ze de dendritische cellen genetisch zodat ze een eiwit produceerden van het virus dat hondsdolheid veroorzaakt. Omdat hondsdolheid geweldig is in het targeten van de hersenen, zouden de exosomen geproduceerd door deze veranderde cellen goed moeten zijn in het hechten aan hersencellen.
Ten slotte moesten de onderzoekers de exosomen laden met vracht. Ze deden dit door de exosomen te mengen met een RNAi-molecuul en het mengsel te zappen met precies de juiste hoeveelheid elektriciteit. Dat zorgde ervoor dat de exosomen de geneesmiddelmoleculen absorbeerden.
Met de container, het adres en de vracht op hun plaats testte Wood’s team hun RNAi-afleverende exosomen op hersencellen in het lab en ontdekten dat ze het geneesmiddel succesvol aan de juiste cellen afleverden en het juiste gen uitschakelden. Maar zouden ze werken in levende dieren?
Kort gezegd – ja. Toen ze in de bloedbaan van muizen werden geïnjecteerd, bleken de exosomen vrij veilig te zijn en veroorzaakten ze, zoals gehoopt, geen slechte immuunreactie. Het targetingsysteem werkte ook goed. Exosomen geadresseerd aan de hersenen schoten over de bloed-hersenbarrière en schakelden het juiste gen op de juiste plaats uit, en vermeden andere organen, zelfs wanneer hun RNAi-vracht genen elders ook had kunnen uitschakelen.
De echte test kwam toen de exosomen werden gebruikt om een RNAi-geneesmiddel af te leveren dat gericht was op het uitschakelen van een ziekteveroorzakend gen. Het was niet het huntingtin-gen dat ze kozen, maar een gen betrokken bij de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, BACE1 genoemd. Ze kozen BACE1 omdat het verminderen van zijn activiteit waarschijnlijk beschermt tegen Alzheimer, maar tot nu toe kunnen alle geneesmiddelen die werken op BACE1 de bloed-hersenbarrière niet oversteken.
Opnieuw presteerden de exosomen goed. Toen ze in de bloedbaan werden geïnjecteerd, bereikten ze de hersenen, schakelden het gen uit en verminderden zelfs de niveaus van amyloïd-eiwit, dat zich ophoopt in hersenen aangetast door de ziekte van Alzheimer.
Samenvatting
Al met al voegt dit onderzoek een belangrijk nieuw stukje toe aan de genstillingspuzzel. Tot nu toe is exosoomaflevering niet getest in een model van de ziekte van Huntington, en het zal grondig getest moeten worden om er zeker van te zijn dat het veilig is, voordat het bij mensen kan worden geprobeerd.
Maar het idee om een genstillingsgeneesmiddel in de bloedbaan te injecteren, en te weten dat het de bloed-hersenbarrière zal oversteken en zich door de hersenen zal verspreiden, is zeer aantrekkelijk. HD-onderzoekers zullen ongetwijfeld hun aandacht richten op exosomen als een mogelijke manier om genstilling werkelijkheid te maken voor patiënten met de ziekte van Huntington.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
