De eerste dominosteen valt: AMT-130 gentherapie vertraagt de ziekte van Huntington in baanbrekend onderzoek

UniQure heeft positieve topline resultaten aangekondigd van haar Fase I/II studie met AMT-130, een eenmalige gentherapie die wordt getest bij mensen met de ziekte van Huntington (HD). Topline gegevens zijn een samenvatting van de belangrijkste resultaten van een studie die snel wordt vrijgegeven nadat de gegevens op een bepaald tijdstip beschikbaar zijn voor het bedrijf. In deze update meldt uniQure dat de progressie van de symptomen aanzienlijk wordt vertraagd door het geneesmiddel en dat het primaire eindpunt van de studie is gehaald. Dit is de eerste keer dat is aangetoond dat een geneesmiddel het beloop van HD verandert bij mensen in een klinische trial. HDBuzz sprak met uniQure’s Chief Medical Officer Walid Abi-Saab en CEO Matt Kapusta om duidelijkheid te krijgen voor de HD-gemeenschap over deze update. Laten we eens kijken naar de details van dit medicijn en de update die uniQure heeft gedeeld.

Wat is AMT-130 en hoe werkt het?

HD wordt veroorzaakt door een defecte kopie van het huntingtin gen, dat een uitgebreid stuk DNA “letters” bevat die C-A-G steeds herhalen. Deze uitbreiding leidt tot de productie van een uitgebreide vorm van het huntingtin eiwit, waarvan wordt aangenomen dat het schadelijk is en geleidelijk hersencellen beschadigt.

Het idee achter AMT-130 is om de hoeveelheid huntingtin proteïne die cellen produceren te verminderen. Het behoort tot een klasse van geneesmiddelen die bekend staan als huntingtinverlagende geneesmiddelen, waarvoor veel proeven aan de gang zijn. Sommige van deze geneesmiddelen worden toegediend via een pil (bijv. SKY-0515 en votoplam) of via een ruggenprik (bijv. WVE-003 en tominersen), maar ze moeten allemaal opnieuw worden gedoseerd.

AMT-130 is de allereerste gentherapie die speciaal is ontwikkeld voor HD en die het heeft gehaald tot klinisch onderzoek bij mensen. In plaats van te worden ingenomen als pil of injectie, wordt AMT-130 rechtstreeks in de hersenen gebracht via een chirurgische ingreep. uniQure gelooft dat AMT-130 het potentieel heeft om een behandeling te zijn die levenslang meegaat.

AMT-130 is verpakt in een speciaal ontworpen onschadelijk virus genaamd AAV5. Zie dit virus als een Paard van Troje – een omhulsel dat wordt gebruikt als pakket om iets (goeds deze keer!) in de hersenen te brengen. Dit virus bevat de blauwdrukken om een speciale genetische molecule te maken die zich bindt aan de instructies die cellen normaal gebruiken om het huntingtin eiwit te maken. Door zich aan deze instructies te binden, markeert AMT-130 ze in wezen voor vernietiging. Met minder instructies maken de cellen minder huntingtine-eiwit aan, inclusief de schadelijke versie die in verband wordt gebracht met HD. De behandeling verlaagt de niveaus van zowel het uitgebreide als het normale huntingtine eiwit.

Moedige stappen op weg naar een gentherapie voor HD

De effecten van gentherapieën, zoals AMT-130, zijn onomkeerbaar en het toedienen ervan via een hersenoperatie brengt veel risico’s met zich mee. Daarom, en na vele studies in verschillende diermodellen van HD, begon uniQure met het testen van AMT-130 bij mensen met voorzichtige, kleine cohortonderzoeken en strenge veiligheidscontroles. In het begin leidden enkele ernstige bijwerkingen bij deelnemers die de hoge dosis kregen tot een tijdelijke pauze, veiligheidsbeoordelingen en aanpassingen.

Maar halverwege 2024 begon het beeld er veel bemoedigender uit te zien. In juli 2024 bracht uniQure een update uit met gegevens van deelnemers aan het onderzoek die 24 maanden na de operatie waren. In deze tussentijdse update bleek dat de ziekteprogressie vertraagde, dat de biomarkerniveaus die de gezondheid van hersencellen bijhouden, zoals neurofilament light (NfL), in een gunstige richting gingen en dat er geen grote veiligheidsproblemen waren. Samen met andere positieve onderzoeksupdates rond deze tijd, gaf dit ons de eerste indicatie dat HTT-verlaging als benadering voor de behandeling van HD mogelijk de ziekteprogressie kan vertragen.

Eerder dit jaar deelde uniQure een bemoedigende update over hun besprekingen met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) over de ontwikkeling van AMT-130. Ze meldden een voortdurende afstemming met het agentschap en schetsten de volgende stappen, waaronder voorbereidingen voor de productie, statistische planning voor de gegevens uit de kliniek en het definiëren van de juiste vergelijkende controlegroep.

Deze updates waren een belangrijke stimulans voor het optimisme van de HD-gemeenschap, maar alle ogen bleven gericht op de topline gegevens die het meest definitieve inzicht zouden geven in het potentieel van de AMT-130. Dat is de update die we vandaag kregen – laten we beginnen!

AMT-130 kan de tekenen en symptomen van HD bij mensen vertragen

Ja, dat lees je goed. De belangrijkste bevinding van deze voorlopige gegevens is dat AMT-130 het verloop van HD lijkt te vertragen. Maar hoe weten we dat dit gebeurt? Het onderzoek richtte zich op verschillende metingen die veel gebruikt worden in het onderzoek naar en de zorg voor HD. Alle bevindingen werden vergeleken met gegevens van Enroll-HD, een controlemonster met een natuurlijke geschiedenis, waardoor wetenschappers konden beoordelen of de behandelde deelnemers langzamer achteruitgingen dan verwacht als ze het medicijn niet namen. Dit is wat uniQure rapporteerde:

Samengestelde Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS)

Dit is een “gecombineerde score” die verschillende maten van de progressie van HD samenbrengt: beweging, denkvaardigheden, dagelijks functioneren en onafhankelijkheid. Het wordt beschouwd als een gevoelige manier om bij te houden hoe de HD in de loop van de tijd verandert. In dit onderzoek gingen mensen die de hoge dosis AMT-130 kregen veel langzamer achteruit dan de controlegroep, met een totale vertraging van 75% van de ziekteprogressie, zoals gemeten door cUHDRS. Dit betekent dat de achteruitgang die je normaal gesproken in één jaar zou verwachten, na behandeling met AMT-130 vier jaar zou duren. De verandering in cUHDRS was het primaire eindpunt van de studie, dat werd gehaald. Dit is geweldig nieuws voor de aanstaande wettelijke beoordeling.

Totale functionele capaciteit (TFC)

TFC maakt deel uit van de cUHDRS en kijkt naar hoe goed iemand alledaagse activiteiten kan uitvoeren, zoals omgaan met financiën, werken of zelfstandig wonen. Het is vooral relevant voor gezinnen omdat het de werkelijke vaardigheden weerspiegelt. De behandeling met AMT-130 vertraagde de achteruitgang van de TFC aanzienlijk met ongeveer 60% en dit was een belangrijk secundair eindpunt dat meer gewicht gaf aan het resultaat van de cUHDRS.

Cognitieve tests (denk- en verwerkingssnelheid)

Een van de cognitieve testen die ze gebruikten heet de Symbol Digitality Test (SDMT). Deze test controleert de mentale verwerkingssnelheid, die vaak vroeg afneemt bij HD. De behandeling met AMT-130 vertraagde de achteruitgang met 88% in vergelijking met controles (hoewel het resultaat net niet “statistisch significant” was).

Een andere test was de Stroop Word Reading Test (SWRT). Deze test meet aandachtsspanne en taal. Mensen in het onderzoek die de hoge dosis AMT-130 kregen, vertoonden in de uniQure analyse een vertraging van 113% volgens deze metriek.

Motorische functie (totale motorscore, TMS)

TMS volgt bewegingssymptomen zoals chorea (onwillekeurige bewegingen), coördinatie en oogbewegingen. Mensen met de hoge dosis leken langzamer achteruit te gaan dan de controles, met een vertraging van 59%, hoewel dit resultaat statistisch niet significant was. Deze verandering zou kunnen betekenen dat AMT-130 kan helpen bij alle soorten symptomen.

Neurofilament licht (NfL)

NfL is een eiwit dat vrijkomt wanneer hersencellen gestrest of beschadigd zijn. Bij HD betekenen hogere NfL-niveaus meestal een snellere ziekteprogressie. Na 36 maanden hadden de mensen die behandeld werden met AMT-130 in hoge dosering zelfs een lagere NfL dan toen ze begonnen (een daling van ongeveer 8%). Dit is bemoedigend omdat het duidt op minder aanhoudende schade in de hersenen, en het komt overeen met de klinische voordelen die werden gezien bij andere metingen.

Veiligheid

Over het algemeen lijkt AMT-130 goed te worden verdragen en veilig te zijn. Er zijn geen nieuwe ernstige bijwerkingen van het geneesmiddel waargenomen sinds eind 2022, toen de inschrijving voor het onderzoek tijdelijk werd gepauzeerd. De meest voorkomende bijwerkingen waren gerelateerd aan de chirurgische ingreep zelf, en al deze problemen zijn sindsdien opgelost bij de betrokken personen.

Al deze resultaten wijzen erop dat AMT-130 gunstig is voor functie, beweging, denken en biomarkers in de groep met een hoge dosis. De lage-dosisgroep liet meer gemengde resultaten zien, wat het bedrijf interpreteert als bewijs dat de sterkte van de dosis belangrijk is.

Volgende stappen voor AMT-130

uniQure is van plan om later dit jaar een ontmoeting te hebben met de FDA om de gegevens te bespreken en hoopt begin 2026 een Biologics License Application (BLA) in te dienen. Als deze interacties en aanvragen succesvol blijken en alles soepel verloopt, zou AMT-130 later in 2026 in de VS gelanceerd kunnen worden. uniQure bevestigde ook aan HDBuzz dat ze graag in gesprek gaan met andere regelgevende instanties, waaronder de EMA, die toezicht houdt op de goedkeuring van geneesmiddelen in Europa.

Tegelijkertijd worden meer deelnemers behandeld in lopende studiecohorten, die meer gegevens zullen toevoegen om wetenschappers te helpen de effecten van AMT-130 bij een bredere dwarsdoorsnede van mensen beter te begrijpen. In het bijzonder rekruteert uniQure nu mensen met HD die niet in aanmerking zouden zijn gekomen voor hun eerdere versies van het onderzoek, omdat het deel van hun hersenen waar het medicijn zou worden toegediend te klein was. Dit zal het bedrijf helpen te begrijpen of mensen in verschillende stadia van HD baat kunnen hebben bij het krijgen van AMT-130.

Wat betekent dit voor de HD-gemeenschap?

Dit is een monumentale dag voor wetenschappelijk onderzoek, voor families met de ZvH en voor iedereen binnen de ZvH gemeenschap. Op 24 september 2025 heeft de wereld voor het eerst geleerd dat de ziekteprogressie van Huntington kan worden veranderd met een medicijn. Ongetwijfeld hebben deze bevindingen een verzwaard momentum, zoals de eerste dominosteen die in een ketting valt, die als kantelpunt zal fungeren voor andere doorbraken in het HD onderzoek.

Dit is de allereerste keer dat een geneesmiddel voor HD een statistisch significante vertraging van de ziekteprogressie heeft laten zien op klinische metingen die zijn geaccepteerd en in overeenstemming zijn met de FDA. Dat maakt de resultaten zeer bemoedigend (en de redactie van HDBuzz grijpt naar een tissue terwijl we ons gelukkig huilen bij het schrijven van dit artikel).

Ondanks dit succes blijft enige voorzichtigheid geboden

Zelfs met al dit goede nieuws is het belangrijk om voorzichtig te zijn. Ten eerste is het aantal mensen dat in dit onderzoek is behandeld nog steeds erg klein. Alle statistieken in deze update hebben betrekking op gegevens van minder dan 30 deelnemers, waarvan slechts een deel de hoge dosis van het medicijn kreeg die voordeel lijkt op te leveren. Bovendien zijn veel van de vergelijkingen die zijn gemaakt om aan te tonen hoe goed dit medicijn werkt, gemaakt met een externe controlegroep en niet met deelnemers binnen hetzelfde onderzoek. Hoewel ze zorgvuldig gematcht zijn, is dit soort vergelijking niet zo sterk als een klassiek placebogecontroleerd onderzoek.

Er ontbreken ook stukjes van de puzzel. Dit medicijn is ontworpen om de huntingtine-spiegel te verlagen, maar er wordt in deze update niet gemeld dat het medicijn dat ook doet – een kenmerk van een medicijn dat bekend staat als target engagement. Voor een deel komt dit misschien doordat de huidige instrumenten die we hebben om huntingtinespiegels te meten nogal ruisachtig zijn, waardoor de resultaten verwarrend kunnen zijn. We hebben ook niets geleerd over de invloed van dit medicijn op verschillende regio’s van de hersenstructuur via beeldvormende analyses zoals MRI.

Zelfs als alles er positief uit blijft zien, zal het een uitdaging zijn om AMT-130 beschikbaar te maken voor grote aantallen mensen met HD. Het geven van een eenmalige gentherapie is heel anders dan het voorschrijven van pillen of injecties. uniQure heeft bekendgemaakt dat ze al bezig zijn met het uitbreiden van hun productiecapaciteit en dat ze van plan zijn om samen te werken met gespecialiseerde neurochirurgische teams om de hersenchirurgie uit te voeren die nodig is om de behandeling toe te dienen. En dan is er nog de kwestie van de kosten: net als andere gentherapieën die al op de markt zijn, zal de prijs waarschijnlijk extreem hoog zijn. Deze praktische hindernissen verminderen de opwinding over AMT-130 niet, maar herinneren ons eraan dat het omzetten van veelbelovende testresultaten in echte behandelingen een lange en complexe reis is.

Ondanks dit voorbehoud wijzen de bevindingen op een mogelijk ziektemodificerend effect, iets waar de HD-gemeenschap al lang op hoopt. Prof. Sarah Tabrizi, directeur van het Huntington Centrum van het University College in Londen, die betrokken was bij het onderzoek, zei: “Deze gegevens geven aan dat AMT-130 het potentieel heeft om de progressie van de ziekte aanzienlijk te vertragen – wat langverwachte hoop biedt aan individuen en families die getroffen worden door deze verwoestende ziekte”. Dat nemen we zeker!

Hoe zit het met andere huntingtineverlagende therapieën?

Deze update is ook uitstekend nieuws voor andere bedrijven die huntingtinverlagende medicijnen ontwikkelen. Als AMT-130 de progressie kan vertragen door het huntingtine eiwitgehalte te verlagen, versterkt dit de stelling dat het verlagen van dit eiwit een geldige strategie is om HD te behandelen en dat andere benaderingen om dit te doen ook succesvol kunnen zijn. We hebben eerder dit jaar positieve updates gehad van andere bedrijven in deze richting.

Dat gezegd hebbende, werken bijna alle medicijnen die in ontwikkeling zijn op een iets andere manier. AMT-130 wordt rechtstreeks toegediend in het striatum, het hersengebied dat het meest is aangetast door HD, terwijl andere therapieën de hersenen bereiken via ruggenmergvloeistof of zelfs via de bloedbaan als pillen die via de mond worden ingenomen.

Ze variëren ook in de hoeveelheid huntingtine die ze verlagen en in de mate waarin ze in de hersenen en het lichaam werkzaam zijn. Op dit moment weten we nog steeds niet welk niveau van verlaging optimaal is, op welke hersengebieden we ons moeten richten voor het beste effect en wie in welk stadium van de ziekte het meeste baat heeft bij welke aanpak.

Dit zijn vragen die het veld zal moeten beantwoorden, maar op dit moment geven de resultaten van AMT-130 een welkome impuls aan het optimisme over de hele huntingtine-verlagende pijplijn, omdat ze laten zien dat deze aanpak het potentieel heeft om de progressie van de ziekte te vertragen en het beloop van HD te veranderen.

Een stap voorwaarts mogelijk gemaakt door de inzet van de HD-gemeenschap

De resultaten van AMT-130 zijn een belangrijke mijlpaal: voor het eerst zijn er aanwijzingen dat een medicijn de progressie van de ZvH bij mensen kan vertragen.

Deze vooruitgang is niet in een isolement tot stand gekomen. Het is mogelijk gemaakt door de buitengewone toewijding van de HD-gemeenschap. Families, belangengroepen en deelnemers aan onderzoek hebben allemaal hun tijd, energie en stem gegeven om het veld vooruit te helpen. Mensen met HD en hun dierbaren hebben jarenlang deelgenomen aan onderzoeken zoals Enroll-HD, waarmee ’s werelds grootste dataset is opgebouwd die bijhoudt hoe HD zich ontwikkelt zonder behandeling. Die investering betaalt zich nu op een ingrijpende manier uit, aangezien het AMT-130 onderzoek gebruik maakte van Enroll-HD gegevens als een cruciale vergelijkingsfactor.

Afgezien van de gegevens is de bereidheid van mensen met HD om deel te nemen aan vroege klinische onderzoeken, waaronder het ondergaan van een complexe hersenoperatie voor AMT-130, een buitengewone daad van moed. Elke deelnemer en zijn familie hebben een keuze gemaakt die persoonlijke risico’s met zich meebrengt, maar die de kennis voor de hele gemeenschap bevordert. In combinatie met de onvermoeibare inzet van HD-organisaties over de hele wereld, heeft deze collectieve inzet het gentherapie-onderzoek in beweging gehouden, investeringen aangetrokken en ervoor gezorgd dat regelgevende instanties de urgentie van behandelingen voor gezinnen begrijpen.

Prof. Ed Wild, emeritus HDBuzz redacteur die betrokken was bij het onderzoek, stuurde ons zijn gedachten over het nieuws van vandaag: “Vandaag kunnen we de Ziekte van Huntington verplaatsen naar de kolom met het kopje “behandelbaar”. We zijn hier vanwege de verbazingwekkende moed van de vrijwilligers in dit gentherapie onderzoek – en iedereen die zich ooit heeft opgegeven voor een onderzoek dat teleurstelde maar ons een stukje dichterbij bracht – en iedereen die ooit ruggenmergvloeistof of bloed heeft gedoneerd, of een MRI scan heeft gemaakt voor onderzoek naar de ziekte van Huntington, of heeft meegedaan aan Enroll-HD of een geliefde naar een kliniek heeft gereden of een partij muffins heeft gebakken voor de ziekte van Huntington. Jij hebt dit gedaan. We hebben samen een nieuwe toekomst geschreven – nu moeten we ervoor zorgen dat die werkelijkheid wordt voor iedereen die dat nodig heeft.”

Er is meer werk nodig om de bevindingen te bevestigen, de veiligheid te garanderen en de effecten op de lange termijn te begrijpen. Maar voor nu biedt dit nieuws oprechte hoop dat gentherapie de toekomst van de behandeling van HD kan veranderen, hoop die mogelijk wordt gemaakt door de vastberadenheid van de gemeenschap om te blijven komen, bij te dragen en te geloven in vooruitgang.

Samenvatting

• AMT-130, dat via een hersenoperatie wordt toegediend met behulp van een AAV5 virale vector, is ontworpen om de productie van huntingtine-eiwit (zowel geëxpandeerde als niet-geëxpandeerde vormen) te verminderen, waardoor een eenmalige behandeling mogelijk is.
• De gentherapie AMT-130 van uniQure heeft het primaire eindpunt gehaald in een fase I/II-studie, waarmee voor het eerst is aangetoond dat een geneesmiddel de progressie van de Ziekte van Huntington (HD) bij mensen aanzienlijk kan vertragen.
• Deelnemers met een hoge dosis vertoonden een aanzienlijke vertraging van de achteruitgang bij meerdere metingen, waaronder 75% langzamere progressie op de samengestelde HD-schaal (cUHDRS), ~ 60% vertraging in de achteruitgang van het dagelijks functioneren en gunstige veranderingen in de biomarkers (met name minder neurofilament licht).
• Deze resultaten zijn afkomstig van minder dan 30 deelnemers en vergelijkingen zijn gebaseerd op externe controles, dus enige voorzichtigheid is nog steeds geboden. uniQure zal later in 2025 een ontmoeting hebben met de FDA en streeft naar een goedkeuringsaanvraag begin 2026, terwijl de productie- en chirurgische capaciteit wordt opgeschaald.
• De bevindingen brengen ongekende hoop voor de HD-gemeenschap, geven verdere steun aan huntingtine-verlaging als therapeutische strategie en vergroten de vooruitzichten voor andere behandelingen in ontwikkeling, allemaal mogelijk gemaakt door de buitengewone inzet van deelnemers aan het onderzoek en de bredere HD-gemeenschap.

Meer informatie:

uniQure persbericht – 24 sept 2025