Het herstellen van je genen

Het herstellen van je genen lijkt een beetje op het repareren van een spijkerbroek, met veel verschillende slijtplekken, scheuren en losse draden die gerepareerd moeten worden. Wetenschappers weten dat een specifieke fout bij het rijgen van het DNA ervoor zorgt dat de herhaalde C-A-G’s van de ZvH steeds langer worden. Maar zouden er ook andere soorten genetisch herstel betrokken kunnen zijn bij de ZvH? Een onderzoeksgroep besloot een breed scala aan DNA-herstelactiviteiten bij ZvH-muizen te beoordelen om te zien welke andere soorten genetische reparaties er plaatsvinden. Ze lieten zien dat het herstel van dubbelstrengs DNA-breuken verhoogd is in de hersenen van ZvH-muizen en mogelijk bijdraagt aan de ziekte.

Te veel C-A-G’s maken neuronen ziek

De herhalende genetische letters C-A-G zijn verantwoordelijk voor het veroorzaken van de ZvH wanneer iemand er te veel achter elkaar erft in een gen genaamd huntingtine. In de afgelopen jaren hebben belangrijke vorderingen in het ZvH-onderzoek aangetoond dat deze problematische draden van herhalend C-A-G steeds langer kunnen worden in sommige kwetsbare neuronen, via een proces dat somatische expansie wordt genoemd. Door ons op somatische expansie te richten, kunnen we misschien zieke neuronen behouden en de ZvH behandelen. Wetenschappers discussiëren echter nog steeds over hoeveel herhaalde C-A-G’s ervoor zorgen dat een neuronneuron Hersencellen die informatie opslaan en doorgeven ziek wordt en tot de ZvH leidt, en of alle expansies schadelijk zijn.

Je DNA-draden worden voortdurend hersteld

Je genetische code is in elke cel van je lichaam verpakt als een dubbele streng DNA, als een buitengewone draad die in genetisch weefsel is geweven. Maar zoals bij elk weefsel kan het na verloop van tijd gaan rafelen en gaten vertonen. Gelukkig heeft je lichaam veel manieren om schade aan het DNA op te sporen en is het uitgerust met een reeks hulpmiddelen om het te repareren. Soms is deze schade een gedeeltelijke breuk van slechts één DNA-streng, een enkelstrengs breuk genoemd, zoals een gerafelde plek in je spijkerbroek waar nog wat draden overblijven. Andere keren breekt de dubbele DNA-streng volledig, een dubbelstrengs breuk genoemd, zoals een volledige scheur die een gat achterlaat. De dubbele DNA-streng kan ook verkeerd gekoppeld zijn, een mismatch genoemd, zoals een draad die blijft haken en eruit trekt. Je lichaam herstelt voortdurend deze verschillende soorten DNA-schade om het vitale genetische weefsel van je cellen intact te houden.

Een specifiek type DNA-herstel voegt meer C-A-G’s toe

In de afgelopen jaren hebben ZvH-onderzoekers dieper gegraven in een verrassend inzicht over hoe de ZvH zich ontwikkelt: die groeiende C-A-G-herhalingen die zich kunnen ophopen en uiteindelijk giftig worden, lijken te ontstaan als een bijproduct van de pogingen van je lichaam om mismatch-DNA te herstellen. Je leest het goed – C-A-G-expansies kunnen gebeuren wanneer het lichaam probeert om verschoven draden DNA te repareren. Hoewel het herstel normaal gesproken gunstig is, kan het repareren van een C-A-G-draad soms per ongeluk een paar extra C-A-G’s toevoegen, zoals een kleermaker die te veel draad gebruikt. Er wordt steeds vaker gedacht dat dit is hoe zoveel C-A-G’s zich ophopen en giftig worden in neuronen – door fouten die worden gemaakt bij het repareren van verkeerd gekoppelde C-A-G-draden.

Zouden andere herstelfouten betrokken kunnen zijn bij de ZvH?

Hoewel wetenschappers hebben ontdekt dat mismatch-herstel van DNA ervoor kan zorgen dat extra C-A-G’s zich ophopen, is het niet duidelijk of andere soorten DNA-herstel ook betrokken kunnen zijn bij de ZvH. Begrijpen welke soorten DNA-herstel verstoord zijn bij de ZvH is belangrijk voor het ontwikkelen van de juiste soorten medicijnen om alle aspecten van de ziekte te behandelen. Dat is waar een nieuwe studie om de hoek komt kijken: drs. Aris Polyzos en Cynthia McMurray van het Berkeley National Laboratory besloten te kijken welke andere soorten DNA-herstel betrokken zouden kunnen zijn bij de ZvH. Ze vroegen zich af of dubbelstrengs breuken van het DNA – scherpe sneden in het genetische weefsel – ook een kenmerk van de ziekte zijn.

Meer losse draden – en meer herstel – in de ZvH-hersenen

Denk aan alle verschillende soorten scheuren en slijtplekken die je favoriete spijkerbroek kan oplopen. Het herstellen van elke specifieke scheur vereist misschien een andere steek of techniek. Op dezelfde manier heeft je lichaam een reeks kleermakersgereedschappen voor alle verschillende manieren waarop je DNA-weefsel kan rafelen en beschadigd kan raken. Polyzos en collega’s keken naar de hersenen van muizen met de ZvH om te zien hoeveel van deze verschillende soorten DNA-herstel er plaatsvinden.

Ze ontdekten dat de hersenen en neuronen van ZvH-muizen meer herstel vertonen dat geassocieerd is met dubbelstrengs DNA-breuken – een proces dat verschilt van mismatch-herstel. Dit roept een belangrijke vraag op: gebeurt dit herstel van dubbelstrengs DNA-breuken in combinatie met de ophoping van C-A-G’s veroorzaakt door mismatch-herstel, of gebeurt het onafhankelijk? En zouden deze dubbelstrengs breuken betrokken kunnen zijn bij de ZvH?

Onafhankelijke herstelmethoden?

Om deze lastige vraag te proberen te beantwoorden, keken de onderzoekers naar dubbelstrengs DNA-breuken in ZvH-muizen die veel C-A-G’s hebben, maar zo zijn aangepast dat hun cellen een deel van het mechanisme missen dat betrokken is bij mismatch-herstel. Deze muizen die zonder mismatch-herstel zijn gefokt, stapelen niet meer C-A-G’s op, aangezien fouten bij het mismatch-herstel de manier zijn waarop er meer C-A-G’s worden toegevoegd.

Interessant genoeg waren er in zowel de ZvH-muizen die meer C-A-G’s ophopen als de muizen die dat niet doen, nog steeds meer dubbelstrengs DNA-breuken dan in gezonde muizen.

Deze bevindingen suggereren dat dubbelstrengs breuken in het DNA-weefsel mogelijk onafhankelijk van mismatch-herstel en de ophoping van C-A-G’s plaatsvinden.

Wat betekent dit voor de ZvH?

In deze experimenten lieten de auteurs zien dat verschillende soorten DNA-schade – dubbelstrengs breuken en mismatch-herstel – onafhankelijk van elkaar kunnen optreden bij ZvH-muizen. Dit betekent dat het voorkomen van extra dubbelstrengs breuken in het DNA van de hersenen ook belangrijk kan zijn voor de behandeling van de ZvH.

Er zijn nog steeds belangrijke vragen over hoe deze bevindingen van toepassing zijn op mensen met de ZvH. De onderzoekers bestudeerden muizen met veel meer CAG-herhalingen dan de meeste mensen met de ZvH erven. Bij deze zeer lange herhalingslengtes kunnen muizen ziektegerelateerde veranderingen ontwikkelen, zelfs zonder verdere CAG-expansie. Dit maakt het moeilijk om vast te stellen of dubbelstrengs DNA-breuken op dezelfde manier bijdragen aan de ZvH bij mensen, waar CAG-herhalingen doorgaans veel korter beginnen en in sommige cellen gedurende vele jaren kunnen uitbreiden. Verder onderzoek zal nodig zijn om te bepalen of deze DNA-breuken een directe oorzaak zijn van neuronale schade bij de menselijke ZvH, of een onderdeel van een complexere keten van gebeurtenissen.

Niettemin blijft dit onderzoek ons begrip vergroten van wat er misgaat in de neuronen van mensen met de ZvH – en hoe we dit kunnen herstellen.

Samenvatting

• Het normale herstel van je genen is wat ervoor zorgt dat er meer C-A-G’s ophopen, zoals een kleermaker die een gat repareert met te veel draad
• Een specifiek soort herstel genaamd mismatch-herstel voegt meer C-A-G’s toe in de hersenen
• Nieuw onderzoek toont aan dat andere soorten herstel verhoogd zijn in de hersenen van ZvH-muizen
• Dubbelstrengs DNA-breuken hopen zich op in neuronen van ZvH-muizen, maar het is nog onduidelijk hoe ze bijdragen aan de ZvH bij mensen