Het genetische ‘grijze gebied’ van de ziekte van Huntington: wat betekent het allemaal?
Intermediaire allelen en verminderde penetrantie – het genetische ‘grijze gebied’ van de ziekte van Huntington uitgelegd
Let op: Automatische vertaling – Mogelijkheid van fouten
Om nieuws over HD-onderzoek en trial-updates zo snel mogelijk onder zoveel mogelijk mensen te verspreiden, is dit artikel automatisch vertaald door AI en nog niet beoordeeld door een menselijke redacteur. Hoewel we ernaar streven om nauwkeurige en toegankelijke informatie te verstrekken, kunnen AI-vertalingen grammaticale fouten, verkeerde interpretaties of onduidelijke formuleringen bevatten.Raadpleeg voor de meest betrouwbare informatie de originele Engelse versie of kom later terug voor de volledig door mensen bewerkte vertaling. Als je belangrijke problemen opmerkt of als je een moedertaalspreker van deze taal bent en wilt helpen met het verbeteren van nauwkeurige vertalingen, voel je dan vrij om contact op te nemen via editors@hdbuzz.net
Op veler verzoek, een speciaal artikel over het vaak verwarrende onderwerp van ‘intermediaire allelen’ en ‘verminderde penetrantie’ – het genetische ‘grijze gebied’ dat vaak ter sprake komt in discussies rond genetisch testen voor de ziekte van Huntington.
Een genetische test ondergaan voor de ziekte van Huntington is een extreem zorgwekkende tijd. Het enige wat je wilt horen als je voor de uitslag gaat, is of je de ZvH zult ontwikkelen of niet. De meeste mensen krijgen een duidelijk antwoord op deze vraag, maar voor een kleine minderheid is het antwoord niet zo eenvoudig omdat ze een uitslag krijgen in het ‘grijze’ gebied, bekend als een ‘allel met verminderde penetrantie’ of een ‘intermediair allel’. De betekenis van deze uitslagen kan verwarrend zijn, maar we hopen dat dit artikel duidelijkheid zal scheppen.
De genetische basis
Genen bestaan uit genetisch materiaal dat DNA wordt genoemd. DNA is de code voor al het leven en bestaat uit een combinatie van 4 ‘letters’ – A, C, G en T. Wetenschappelijk gezien worden deze genetische letters ‘nucleotidebasen’ genoemd.
Het ZvH-gen levert de code voor het huntingtine-eiwit, en iedereen erft twee kopieën van het gen – één van elke ouder. De genetische mutatie die ZvH veroorzaakt, is een lange reeks herhaalde C-A-G nucleotiden in het ZvH-gen.
Wetenschappers houden van jargon en gebruiken soms de term ‘allel’ in plaats van gen; maar in wezen betekenen deze termen hetzelfde.
Het aantal CAG-herhalingen in het ZvH-gen bepaalt of iemand tijdens zijn leven ZvH zal ontwikkelen. Iedereen heeft twee kopieën van het ZvH-gen – één van hun vader en één van hun moeder. ZvH-testen omvat het meten van de CAG-herhalingslengte in beide ZvH-genen van een individu, met behulp van DNA verkregen uit een bloedmonster.
Het aantal CAG-herhalingen in een ZvH-gen kan variëren van minder dan 10 tot meer dan 120. Het gemiddelde aantal CAG-herhalingen is ongeveer 17. ZvH is een ‘dominante’ ziekte, wat betekent dat een individu slechts één van hun twee ZvH-genen nodig heeft met een groter dan normaal aantal CAG-herhalingen om de ziekte te ontwikkelen.
Twee feiten zijn vrij eenvoudig:
Als beide kopieën van iemands ZvH-gen 26 of minder herhalingen bevatten, zullen ze geen ZvH ontwikkelen, en hun kinderen ook niet.
en
Als één kopie van iemands ZvH-gen 40 of meer herhalingen heeft, zullen ze ZvH ontwikkelen in hun leven, en elk van hun kinderen heeft 50% kans om het uitgebreide ZvH-gen te erven.
Een ZvH-gen met 40 of meer herhalingen wordt een volledig penetrant gen genoemd. Dat betekent dat de persoon zeker ZvH zal ontwikkelen in hun leven, zolang ze niet voortijdig sterven aan een andere oorzaak.
Het ‘grijze gebied’
De klinische betekenis van resultaten wordt ingewikkelder wanneer het ZvH-gen een herhalingslengte heeft tussen 27 en 39 CAG’s – vaak beschreven als het ‘grijze gebied’.
Mensen met een ZvH-gen dat tussen de 36 en 39 herhalingen bevat, vallen in het bereik van ‘verminderde penetrantie’. Sommige mensen in dit bereik zullen symptomen van de ziekte ontwikkelen, terwijl anderen dat niet zullen doen.
Helaas is het onmogelijk om te voorspellen welke mensen met een gen met verminderde penetrantie de ziekte wel of niet zullen ontwikkelen. Als er symptomen optreden, beginnen ze meestal later in het leven en zijn ze over het algemeen minder ernstig.
Kinderen van een individu met een ZvH-gen in het bereik van ‘verminderde penetrantie’ hebben elk 50% kans om een gen te erven met ‘verminderde’ of ‘volledige’ penetrantie.
‘Intermediaire allelen’ daarentegen hebben herhalingslengtes tussen 27 en 35 CAG’s. Mensen met een intermediair allel zullen zelf geen ZvH ontwikkelen, maar er kan een risico zijn dat ZvH zich ontwikkelt bij hun kinderen.
Hoe zit het met toekomstige generaties?
Het aantal CAG-herhalingen in een ZvH-gen kan onstabiel zijn wanneer het gen wordt doorgegeven aan de volgende generatie. Dat betekent dat het aantal CAG-herhalingen kan toenemen of afnemen wanneer het gen wordt doorgegeven van ouder op kind.
We weten niet zeker waarom het ZvH-gen onstabiel is, maar we denken dat het te maken heeft met hoe nauwkeurig DNA wordt gekopieerd door cellen. Als je gevraagd zou worden om ‘CAG’ 50 keer te typen, zou je misschien merken dat je per ongeluk een paar extra ‘CAG’s’ typt, of een paar te weinig. De machinerie in cellen die DNA kopieert, maakt ook fouten bij het kopiëren van lange lengtes repetitief DNA.
Veranderingen in herhalingslengte worden ‘expansies’ genoemd wanneer meer CAG-herhalingen worden doorgegeven aan de volgende generatie, en ‘contracties’ wanneer minder CAG-herhalingen worden doorgegeven aan de volgende generatie.
Het onstabiele ZvH-gen veroorzaakt problemen als het gaat om het voorspellen van wat er zal gebeuren met de volgende generatie. Hoewel mensen met intermediaire allelen (27 tot 35 herhalingen) zelf nooit ZvH-symptomen zullen ervaren,
Op dezelfde manier kan iemand met een gen met verminderde penetrantie (36 tot 39 herhalingen) een volledig penetrant gen doorgeven aan een kind, als het gen expandeert.
Een aantal factoren kan van invloed zijn op het al dan niet optreden van expansie. De eerste is de beginlengte van de CAG-herhaling. Normale herhalingslengtes van 26 of minder zijn stabiel en veranderen niet wanneer ze worden doorgegeven. Maar volledig penetrante genen – die met herhalingslengtes van 40 of meer – hebben meer kans om te expanderen in de volgende generatie.
Intermediaire en verminderd penetrante allelen zijn over het algemeen stabieler dan volledig penetrante genen, maar kunnen nog steeds expanderen, wat leidt tot langere herhalingslengtes in de volgende generatie.
Andere factoren die van invloed zijn op CAG-herhalingsexpansie zijn het geslacht en de leeftijd van de ouder. Vaders hebben veel meer kans dan moeders om een ZvH-gen door te geven met een verhoogd aantal CAG-herhalingen. Echter, het geslacht van de kinderen maakt geen verschil.
Oudere vaders hebben meer kans dan jongere vaders om een geëxpandeerde kopie door te geven. Dit kan komen doordat er gedurende het hele leven van een man nieuwe zaadcellen worden aangemaakt, waardoor er meer DNA-kopieerfouten kunnen optreden naarmate de man ouder wordt.
Momenteel is het niet mogelijk om het exacte risico op CAG-herhalingsexpansie te schatten voor mensen met intermediaire of verminderd penetrante allelen. Echter, het risico dat mensen met intermediaire of verminderd penetrante allelen een geëxpandeerd allel doorgeven aan hun kinderen wordt als klein beschouwd.
Het belang van familiegeschiedenis
Het is mogelijk om ZvH te ontwikkelen, zelfs als er geen bekende familieleden zijn met de aandoening. Ongeveer 10% van de mensen met ZvH heeft geen familiegeschiedenis.
Soms komt dat doordat een ouder of grootouder ten onrechte werd gediagnosticeerd met een andere aandoening zoals de ziekte van Parkinson, terwijl ze in feite ZvH hadden. Nu we een betrouwbare genetische test hebben, gebeurt dit niet zo vaak meer als vroeger.
In andere families verschijnt ZvH voor het eerst omdat een ouder die ZvH zou hebben ontwikkeld, stierf aan een andere oorzaak voordat ze symptomen begonnen te vertonen, maar het gen al had doorgegeven aan hun kinderen.
Een andere manier waarop ZvH kan voorkomen in een familie zonder eerdere geschiedenis is wanneer er een nieuwe genetische mutatie voor ZvH optreedt. Nieuwe mutaties komen voort uit intermediaire allelen. Ze gebeuren wanneer een ouder met een intermediair allel (27-35 herhalingen) een geëxpandeerd allel in het ZvH-bereik doorgeeft. Later in het leven zal de zoon of dochter ZvH ontwikkelen, maar de ouder met een intermediair allel zal symptoomvrij blijven. Intermediaire allelen worden vaak geïdentificeerd bij ouders wier kinderen een nieuwe ZvH-mutatie hebben.
Intermediaire allelen worden niet alleen gevonden in families waar een nieuwe mutatie is geïdentificeerd – ze kunnen ook opduiken in families waar ZvH bekend is. Dit gebeurt wanneer iemand met een intermediair allel, die niet uit een ZvH-familie komt, kinderen krijgt met iemand die een volledig penetrant allel heeft.
Als een van de kinderen van dat koppel later besluit om een genetische ZvH-test te laten doen, kunnen ze ontdekken dat ze het ZvH-gen niet hebben geërfd van hun ZvH-aangedane ouder, maar wel een intermediair allel hebben geërfd van de andere ouder. Families zijn vaak verrast om te horen dat er een intermediair allel is aan de niet-ZvH-kant – maar in feite is dit de meest voorkomende manier waarop intermediaire allelen voor ZvH worden geïdentificeerd.
Het is momenteel niet mogelijk om het exacte risico te schatten dat iemand met een intermediair of verminderd penetrant allel een geëxpandeerd allel zal doorgeven aan hun kinderen. Het risico is klein, maar verder onderzoek op dit gebied is gaande.
Samenvatting
Een klein aantal mensen dat een test voor ZvH ondergaat, zal een resultaat hebben dat in het ‘grijze gebied’ van intermediaire allelen en verminderde penetrantie valt.
Iemand met een intermediair allel (27-35 CAG-herhalingen) zal geen ZvH ontwikkelen. Hun kinderen hebben een laag risico om een gen te erven met een verhoogd aantal CAG-herhalingen, in het bereik van verminderde of volledige penetrantie.
Iemand met een allel met verminderde penetrantie (36-39) kan wel of niet ZvH ontwikkelen in hun leven. Hun kinderen hebben 50% kans om een ZvH-gen te erven met verminderde of volledige penetrantie.
Intermediaire en verminderd penetrante allelen betekenen dat voorspellende testresultaten niet altijd zwart-wit zijn. Onderzoekers werken eraan om deze ‘grijze gebied’ genen beter te begrijpen, zodat we mensen beter kunnen voorbereiden op testen en resultaten kunnen uitleggen aan patiënten en hun families.
Dankbetuigingen
HDBuzz bedankt Alicia Semaka voor haar deskundig advies over het risico van intermediaire allelen. Alicia is een genetisch counselor aan het Centre for Molecular Medicine and Therapeutics, Universiteit van Brits-Columbia, die genetisch risico bij ZvH bestudeert.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
