Het potentieel van antilichamen als therapie voor de ziekte van Huntington ontsluiten

De groeifactor ‘BDNF’ stuurt normaal gesproken een “Overleef!”-signaal naar hersencellen. Bij de ziekte van Huntington (ZvH) werkt dit systeem niet zoals het zou moeten, dus wetenschappers zoeken naar manieren om het signaal te versterken. Hier komt een van de meest nuttige hulpmiddelen van de natuur in beeld: het antilichaam. Antilichamen spelen gewoonlijk een belangrijke rol in het immuunsysteem, maar onderzoekers hebben twee antilichamen geïdentificeerd, geproduceerd door het bedrijf Pfizer, die kunnen fungeren als een set reservesleutels om de TrkB-receptor te activeren. Dit opent de deur naar het bepalen of een verhoging van de TrkB-activiteit voldoende is om neuronen te weerhouden van sterven, in de hoop de progressie van de ZvH te vertragen.

De overlevingsbalans doen omslaan

Regelmatige HDBuzz-lezers zullen bekend zijn met de hersenmolecuul ‘BDNF’, die we in eerdere artikelen hebben beschreven als een soort ‘Miracle-Gro’ voor de hersenen. Deze neurotrofe factor werkt als een sleutel die past in specifieke slotsystemen op het oppervlak van hersencellen. Wanneer BDNF in een bepaald type slot past (een receptor genaamd TrkB, uitgesproken als “track-bee”), fungeert het als een soort ‘eiwit-levenscoach’ en veroorzaakt het een cascade van gebeurtenissen die cellen signaleren te overleven of te groeien. Natuurlijk is het wat ingewikkelder dan dat: BDNF kan ook in een ander ‘sleutelgat’ passen, wat in plaats daarvan een “je mag nu sterven”-signaal uitzendt. Bij de ZvH is één ding zeker: de balans tussen deze signalen is verstoord. Onderzoek van Surmeier en zijn team suggereert dat dit komt door een extra dosis “je mag nu sterven” BDNF, bij muizen tenminste. Er zijn ook minder TrkB-receptoren aanwezig bij de ZvH. Dus onderzoekers werken aan het versterken van het “Overleef!”-signaal, en er is een overvloed aan bewijs dat suggereert dat meer BDNF beter lijkt te zijn voor neuronen bij de ZvH.

Dus, kunnen we HD-patiënten niet gewoon meer BDNF geven?

Helaas is het niet zo eenvoudig. Zoals bij veel medicijnen komt er bij orale inname niet veel BDNF in de hersenen van de patiënt terecht. Misschien nog belangrijker is dat, omdat BDNF een sleutel is die op meer dan één sleutelgat of receptor past, we voorzichtig moeten zijn met welke signalen worden geactiveerd. Om deze beperkingen te omzeilen, hebben onderzoekers gezocht naar andere medicijnen die kunnen fungeren als een set reservesleutels om alleen de TrkB-receptoractiviteit te ontsluiten.

In een studie die vorig jaar werd gepubliceerd, namen Todd en collega’s de taak op zich om een aantal kandidaat-medicijnen te evalueren die recentelijk in de literatuur zijn gerapporteerd, waaronder de verbindingen ‘7,8-DHF’ en ‘LM22A-4’. In tegenstelling tot eerdere rapporten activeerden de geteste verbindingen de TrkB-receptor niet en beschermden ze neuronen niet tegen het schadelijke HD-eiwit. Twee antilichamen geproduceerd door Pfizer (boeiend genaamd ’38B8′ en ’29D7′), toonden echter belofte.

Herbestemming van de hulpmiddelen van de natuur

Antilichamen zijn gespecialiseerde eiwitten die door het immuunsysteem worden geproduceerd om unieke kenmerken van een vreemd doelwit te herkennen, zoals een bacterie of virus. Onze lichamen produceren deze moleculen van nature om indringers op te sporen en uit te schakelen voordat ze ons ziek maken. Onderzoekers in vele vakgebieden herbestemmen deze eiwitten al jaren – antilichamen die je favoriete molecuul herkennen zijn zeer nuttige hulpmiddelen! Ze hebben nu antilichamen gegenereerd die binden aan de TrkB-receptor.

Todd en collega’s bevestigden dat de Pfizer-antilichamen ’38B8′ en ’29D7′ specifiek alleen aan de TrkB-receptor bonden – een perfecte slot-en-sleutel-passing. Eenmaal gebonden, gedroegen deze antilichamen zich zeer vergelijkbaar met BDNF, hoewel de respons die werd opgeroepen door 38B8 en 29D7 iets lager was dan die van BDNF. Bij tests op striatale neuronen van ratten met de HD-mutatie, die in een schaaltje waren gekweekt, verminderden 38B8 en 29D7 de celdood. Dit is goed nieuws, aangezien striatale neuronen degene zijn die het meest worden aangetast bij HD.

De volgende stap die deze onderzoekers nemen, is om te testen of 38B8 en 29D7 daadwerkelijk zullen werken in een diermodel van HD. Maar eerst hebben ze de uitdaging om de beste manier te vinden om de antilichamen aan het striatum af te leveren.

Hoewel deze antilichamen nog ver verwijderd zijn van directe therapeutische waarde bij de ZvH, is met deze studie begonnen met het ontsluiten van het potentieel van het versterken van TrkB-signalering. Het kan ook helpen bij het beantwoorden van vragen over of het versterken van het “Overleef!”-signaal alleen voldoende zal zijn om te voorkomen dat striatale neuronen sterven bij de ZvH.

Deze studie was ook een goede evaluatie van andere kleine TrkB-activerende moleculen. Onderzoek is (soms frustrerend) beschreven als 99% ‘her’ en 1% ‘onderzoek’: bevindingen moeten worden herhaald en gerepliceerd om betrouwbaar te zijn. Hoewel niet alle medicijnkandidaten konden worden bevestigd als werkzaam, biedt het succes dat werd gezien met de antilichamen een goede basis voor de toekomstige ontwikkeling van andere kleine moleculen die specifiek en uitsluitend TrkB activeren, en hopelijk striatale neuronen behoeden voor de schadelijke effecten van HD.

Meer informatie

• Een monoklonaal antilichaam TrkB-receptor agonist als potentiële behandeling voor de ziekte van Huntington (open access)