Nieuwe inzichten in waarom de ziekte van Huntington een vertraagde aanvang heeft
Er is een langverwacht wetenschappelijk artikel verschenen! Dit nieuwe werk daagt de huidige theorieën in het onderzoek naar de ziekte van Huntington uit en onthult hoe ongecontroleerde CAG-herhalingen de celidentiteit in bepaalde soorten hersencellen aantasten, wat leidt tot hun dood.
Mensen die de ziekte van Huntington (ZvH) ontwikkelen, worden geboren met de genetische verandering die de ziekte veroorzaakt. Waarom duurt het dan tientallen jaren, meestal rond de 40 tot 50 jaar, voordat de symptomen van de ziekte verschijnen? En waarom zijn bepaalde hersencellen kwetsbaarder voor afsterven dan andere? Dit zijn altijd belangrijke vragen geweest in het ZvH-onderzoek. Een nieuw artikel uit het lab van Dr. Steven McCarroll geeft ons nieuwe inzichten in deze vragen, en het wijst naar de CAG-herhalingen die de genetische basis vormen voor de ZvH.
Genetisch stotteren
Op genetisch niveau wordt de ZvH veroorzaakt door herhalende C-A-G letters in de genetische code binnen het huntingtine-gen, of HTT. We hebben echter allemaal het HTT-gen. Sterker nog, we hebben allemaal een reeks CAG’s die zich herhalen binnen ons HTT-gen. Het is alleen zo dat mensen die de ZvH ontwikkelen extra CAG’s hebben binnen hun HTT-gen – 36 of meer. Je kunt het zien als een soort genetisch stotteren.
In een van de grootste doorbraken in het ZvH-onderzoek ontdekten wetenschappers dat dit genetische stotteren in sommige cellen in de loop van de tijd daadwerkelijk groter wordt. Dit is een biologisch fenomeen dat “somatische instabiliteit” wordt genoemd, wat ook wel “somatische expansie” wordt genoemd. Het is de voortdurende uitbreiding van de CAG-herhaling in sommige soorten “somatische” cellen, of lichaamscellen. Onderzoekers hebben ontdekt dat het aantal CAG’s in sommige cellen enorm toeneemt, soms tot wel 1.000 herhalingen!
Sommige cellen zijn echter kwetsbaarder dan andere voor deze effecten van de ZvH. Hoewel de CAG-expansie die de ZvH veroorzaakt in elk celtype in het lichaam van een persoon wordt gevonden, zijn moleculaire tekenen van de ziekte veel duidelijker in sommige celtypes vergeleken met andere.
Niet alle cellen zijn gelijk
Hersencellen worden het meest getroffen door de ZvH. Er zijn echter veel verschillende soorten cellen in de hersenen, en ze worden niet allemaal op dezelfde manier beïnvloed. Als mensen aan hersencellen denken, denken ze meestal aan neuronen – de boomvormige cellen die verantwoordelijk zijn voor het sturen van onze gedachten, gevoelens en bewegingen.
Maar er zijn ook andere soorten cellen in de hersenen. Gliacellen zijn ondersteunende cellen die structuur en voedingsstoffen bieden en gezonde hersenen in stand houden. Endotheelcellen helpen bij het vormen van de bloed-hersenbarrière, die schadelijke stoffen zoals virussen en sommige medicijnen buiten de hersenen houdt. Er zijn zelfs verschillende subtypes van neuronen!
“De auteurs suggereren dat we ons denken misschien moeten herformuleren – in plaats van ons af te vragen waarom MSN’s bijzonder kwetsbaar zijn voor celdood bij de ZvH, zouden we ons misschien moeten afvragen waarom somatische expansie vaker voorkomt in bepaalde celtypes, zoals MSN’s.”
Medium spiny neurons, of MSN’s, zijn een type hersencel die wordt gevonden in een gebied van de hersenen dat het striatum wordt genoemd en dat zich bijna precies in het midden van ons hoofd bevindt. MSN’s helpen bij het controleren van beweging en coördinatie, en zijn bijzonder kwetsbaar voor afsterven naarmate de ZvH vordert. Hoewel we dit al tientallen jaren weten, wist niemand echt waarom. Nieuwe experimentele technieken, zoals die gebruikt door de McCarroll-groep, brengen ons echter dichter bij het antwoord.
Het strand versus een zandkorrel
Het team van McCarroll gebruikte een techniek genaamd “single nucleus RNA sequencing”. Hiermee konden ze kijken naar de individuele genetische signaturen van elke afzonderlijke cel in de hersenmonsters die ze analyseerden. Het is ongelooflijk indrukwekkend! Nieuwe single nucleus-technieken, zoals die hier gebruikt worden, bevorderen wat onderzoekers weten over de ZvH omdat het verandert hoe ze monsters analyseren.
Ongeveer tien jaar geleden, als je moleculaire veranderingen in een weefselmonster wilde bekijken, zou je het in stukjes hakken en analyseren. Achteraf gezien behoorlijk grof. Dit zou je een redelijk idee geven van de niveaus van moleculen binnen een heel monster, maar je zou niet kunnen zeggen welke cellen welke moleculen produceerden. Dit is een beetje zoals een foto maken van het zand op een strand. Je zou waarschijnlijk kunnen zeggen of het beige was, of rotsachtig, maar dat is ongeveer alles.
Single nucleus-technieken stellen onderzoekers in staat om in te zoomen en naar elke afzonderlijke cel binnen een weefselmonster te kijken. Dit zou zijn alsof je een monster van dat strand neemt en het onder de microscoop legt. Dus in plaats van een uniform beige monster, zou je kunnen zien dat sommige zandkorrels eigenlijk witte schelpfragmenten zijn, of blauwe stukjes zeeglas; je krijgt een veel dieper inzicht in de samenstelling van dat monster.
Expansies in afzonderlijke cellen
Toen de onderzoekers single nucleus sequencing gebruikten op hersenen van mensen met de ZvH, ontdekten ze dat CAG-expansies aanzienlijk waren in MSN’s, maar niet in andere soorten hersencellen, zoals gliacellen of andere soorten neuronen. De auteurs suggereren dat we ons denken misschien moeten herformuleren – in plaats van ons af te vragen waarom MSN’s bijzonder kwetsbaar zijn voor celdood bij de ZvH, zouden we ons misschien moeten afvragen waarom somatische expansie vaker voorkomt in bepaalde celtypes, zoals MSN’s.
Van daaruit konden ze het exacte aantal CAG-herhalingen binnen elke MSN voor elk hersenmonster bepalen. Ze konden dat vervolgens in kaart brengen tegen alle andere genetische veranderingen binnen elke cel. Hopelijk begin je te begrijpen dat dit een hoop data is!
Door het aantal CAG-herhalingen in kaart te brengen met genetische veranderingen, konden ze verstoringen in die cellen berekenen. Interessant genoeg ontdekten ze dat bepaalde CAG-herhalingslengtes gekoppeld waren aan de hoeveelheid genetische verstoringen in de MSN’s. Dus cellen met CAG-expansies tussen 36 en 150 leken geen tekenen van genetische verstoringen te vertonen. Maar zodra de herhalingen zich uitbreidden tot meer dan 150 CAG’s, waren de veranderingen die ze maten enorm. Dit suggereert dat er iets gebeurt in de MSN’s zodra de CAG-lengte 150 of meer bereikt, wat de genetische signaturen van de cel verstoort. Maar wat?
Identiteit aangetast
“Opmerkelijk genoeg ontdekten ze in MSN’s met ultra-lange herhalingen dat de cellen genen leken aan te zetten die celdood veroorzaken, wat misschien een aanwijzing geeft waarom dit specifieke celtype zo kwetsbaar is bij de ZvH.”
Ze doken dieper in de moleculaire veranderingen die plaatsvonden in de MSN’s met ultra-lange CAG-herhalingen van 150 of meer. Ze waren betrokken bij de identiteit van de MSN zelf – genen die een MSN een MSN maken, en niet een ander type zenuwcel.
Zoals we hebben besproken, zijn er verschillende subtypes van neuronen in de hersenen. Wat hen hun unieke identiteit geeft, zijn de genen en moleculen die ze produceren. Sommige neuronen produceren moleculen die de activiteit van andere neuronen remmen, wat zorgt voor gecontroleerde en nauwkeurige bewegingen. Deze staan bekend als ‘remmende neuronen’. Andere produceren moleculen die de signalering tussen hersencellen versnellen en opwekken, wat hen definieert als ‘opwekkende neuronen’. Deze definities helpen onderzoekers om neuronen met identiteiten te classificeren.
Naarmate de CAG-herhalingen zich uitstrekten tot 150 en verder, ontdekten de onderzoekers dat MSN’s de genetische signaturen van hun cellulaire identiteit begonnen te verliezen. Genen die uit zouden moeten staan, stonden aan, en genen die aan zouden moeten staan, stonden uit. De kenmerken die hielpen om hen te definiëren als MSN’s werden aangetast. Opmerkelijk genoeg ontdekten ze in MSN’s met ultra-lange herhalingen dat de cellen genen leken aan te zetten die celdood veroorzaken, wat misschien een aanwijzing geeft waarom dit specifieke celtype zo kwetsbaar is bij de ZvH.
Gordeldiermodel
Om hun hypothese uit te leggen, beschrijven de auteurs hun gegevens als een gordeldier-vormige curve. Voor onze niet-Amerikaanse lezers, een gordeldier is een klein, gepantserd zoogdier met een harde schaal gemaakt van benige platen, inheems in het zuiden van de Verenigde Staten en Zuid-Amerika. (Afbeelding ter referentie.) Ze zijn laag bij de grond, met een gebogen lichaam en een lange platte staart.
Met de lichaamsvorm van het gordeldier in gedachten, lijken de CAG-lengtes van de meeste MSN’s onder het gebogen lichaamsdeel van het dier te vallen tijdens de eerste decennia van het leven. Zodra de cellen ongeveer 80 CAG’s bereiken, beginnen de expansies sneller te gebeuren, in de orde van jaren. Deze paar cellen met steeds langere CAG-lengtes vallen onder het lange platte staartdeel van het gordeldier. Bij 150 versnelt dit proces in dit model nog verder, waarbij het slechts maanden duurt om honderden CAG-herhalingen meer te krijgen. Het is pas als CAG’s een lengte van 150 of meer bereiken dat ze schadelijke effecten op de cellen beginnen te zien.
Gordeldier schmordeldier, hoe zit het met mensen?
Om hun model van een langzame versnelling in CAG-expansie te beschrijven, detailleren de auteurs een hypothetische situatie voor iemand die 40 CAG’s heeft geërfd. Ze stellen dat de eerste fase van expansie langzaam plaatsvindt in MSN’s, waarbij het ongeveer 50 jaar duurt om van 40 naar 60 CAG’s te gaan. De volgende fase verloopt iets sneller, waarbij het ongeveer 12 jaar duurt om van 68 naar 80 CAG’s te expanderen. Van daaruit bereikt de cel een kantelpunt, waar expansie sneller plaatsvindt. In slechts een paar jaar zou een cel van 80 naar 150 CAG’s kunnen gaan. Daarna zou de expansie naar honderden CAG-herhalingen in een kwestie van maanden kunnen plaatsvinden. Tijdens deze laatste fase gaat de genetische identiteit van de MSN’s verloren en begint de cel genetische programma’s aan te zetten die leiden tot zijn dood.
Het is cruciaal om op te merken dat dit een hypothetische situatie is. Geen van de hier genoemde tijdswaarden staat vast en wordt alleen gebruikt om dit model te beschrijven. Dit geeft geen exacte situatie weer van wat er gebeurt met de MSN’s in de hersenen van iemand met 40 CAG-herhalingen.
Het is ook belangrijk om te weten dat dit niet in elke MSN in iemands hersenen tegelijkertijd gebeurt. Dit is een asynchroon proces, wat betekent dat MSN’s extra CAG-herhalingen zullen verwerven met verschillende snelheden, wat resulteert in een mozaïek van CAG-herhalingslengtes. De timing hier zal ook sterk afhankelijk zijn van omgevingsfactoren, levensstijlkeuzes, en genetische modificatoren, die allemaal bekend staan als factoren die bijdragen aan de leeftijd waarop symptomen beginnen.
“Dit nieuwe artikel staat stevig in het tweede kamp – dat “HD-pathogenese een DNA-proces is”, veroorzaakt door instabiliteit in de genetische code die ontstaat door een kantelpunt in het aantal CAG’s in het HTT-gen in bepaalde celtypen.”
Vooruitgang in onze kennis
Dit werk daagt langbestaande theorieën uit over hoe we over HD denken. Toen eiwitaggregaten voor het eerst werden ontdekt in de late jaren ’90, dachten de meeste onderzoekers dat die kleverige eiwitklonten de oorzaak waren van de tekenen en symptomen van HD. In de loop der decennia is de gedachte in het veld verbreed, waarbij veel onderzoekers nu vinden dat verschillende moleculaire componenten bijdragen aan de ziekte, inclusief een component die wordt bijgedragen door het genetische materiaal zelf.
Dit nieuwe artikel staat stevig in het tweede kamp – dat “HD-pathogenese een DNA-proces is”, veroorzaakt door instabiliteit in de genetische code die ontstaat door een kantelpunt in het aantal CAG’s in het HTT-gen in bepaalde celtypen.
Dit is het eerste artikel dat deze ultra-lange CAG-herhalingslengtes diepgaand analyseert. Eerder werk kon de CAG’s echt alleen maar
De beste tijd om HD te behandelen
Afbeelding: Victor Miyata
Er is een rigoureus debat geweest over de beste tijd om HD te behandelen. Natuurlijk is het altijd makkelijker om iets te behouden dan te proberen het te herstellen. Dus de algemene consensus is geworden dat het behandelen van HD voordat symptomen verschijnen de beste tijd zou zijn. Maar betekent dat dat het behandelen van HD nadat symptomen verschijnen geen enkel voordeel zou hebben?
Bemoedigend genoeg suggereert dit nieuwe werk dat benaderingen gericht op somatische instabiliteit succesvol kunnen zijn, zelfs na het begin van de symptomen. Dat komt omdat CAG-herhalingsexpansie asynchroon gebeurt in neuronen. Dus zelfs als sommige MSN’s zoveel CAG’s hebben verworven dat ze al genetische programma’s aanzetten die tot hun dood leiden, hebben andere MSN’s dat niet. Dat zijn degenen die kunnen worden aangepakt om de progressie van HD te vertragen of te stoppen.
Wat betekent dit voor HTT-verlaging?
De eerste potentiële ziektemodificerende aanpak die uit de startblokken kwam, was HTT-verlaging. Per slot van rekening weten we dat de genetische oorzaak van HD uitgebreid HTT is, dus het is een zeer logische aanpak om uitgebreide HTT-niveaus te verlagen voor therapeutisch voordeel.
Er is ook veel hoop met andere benaderingen, waaronder het aanpakken van somatische instabiliteit. Veel mensen richten zich op dit gebied, en we zullen deze benaderingen ongetwijfeld binnenkort in de kliniek zien. Maar dit betekent niet dat we HTT-verlagende benaderingen moeten opgeven!
“Dit soort bevindingen die het huidige denken in het veld uitdagen, zijn wat onderzoek vooruit drijft en ons in nieuwe wetenschappelijke richtingen stuurt, waardoor we de waarheid in deze ziekte kunnen definiëren en nieuwe behandelingen kunnen ontdekken.”
HTT-verlagende benaderingen hadden een moeizame start, maar we hebben onlangs positieve updates ontvangen van verschillende klinische onderzoeken die suggereren dat HTT-verlaging als benadering klinisch voordeel kan hebben. Deze studies zijn het eerste bewijs dat we ooit hebben gehad dat iets zou kunnen werken om klinische tekenen van HD te vertragen. Dus we willen nu zeker niet stoppen!
Uitzoomen voor duidelijkheid
Voor de HD-gemeenschap is het belangrijk om te onthouden dat dit type diep moleculair werk kijkt naar cellulaire en moleculaire veranderingen in een bepaald celtype. Hoewel het striatum het meest aangetaste gebied van de hersenen is door HD, waarbij MSN’s zeker het meest kwetsbare celtype zijn, worden andere gebieden van de hersenen en het lichaam ook beïnvloed door HD. Aangezien dit artikel specifiek keek naar het striatum, weten we nog niet of dezelfde soorten mechanismen gerelateerd aan somatische instabiliteit ook een rol spelen in andere gebieden van de hersenen en het lichaam.
Het zou fijn zijn als wetenschap zwart-wit was, maar helaas is dat niet zo. Somatische instabiliteit lijkt wel een sleutel te zijn in het begrijpen van HD, maar het is waarschijnlijk niet de enige drijvende kracht van de ziekte. Er dragen waarschijnlijk verschillende biologische mechanismen bij. Ander onderzoek suggereert dat ultra-lange CAG-herhalingen geen celdood veroorzaken in de cortex (het gerimpelde buitenste deel van de hersenen). Omdat dit deel van de hersenen ook wordt aangetast door HD, suggereert dit dat somatische instabiliteit niet het enige is waar we ons op moeten richten. Dus het diversifiëren van therapeutische benaderingen, zoals HTT-verlaging en het aanpakken van somatische instabiliteit, is onze beste kans.
En tot slot zouden we tekort schieten als we de mensen en families niet zouden noemen die de onzelfzuchtige en genereuze beslissing hebben genomen om hun hersenen te doneren om dit onderzoek vooruit te helpen – dank je wel! Dit soort bevindingen die het huidige denken in het veld uitdagen, zijn wat onderzoek vooruitdrijft en ons in nieuwe wetenschappelijke richtingen stuurt, wat helpt om de waarheid in deze ziekte te definiëren en nieuwe behandelingen te ontdekken. Dat alles berust op het sterke partnerschap dat we hebben tussen de onderzoekers en de HD-familiegemeenschap.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
