HDBuzz Prijs 2024: Voorbij zenuwcellen – wie zijn de andere spelers in het HD-brein?
We zijn trots om Jenny Lange aan te kondigen als een HDBuzz Prijswinnaar 2024! Onze hersenen bestaan uit veel verschillende soorten cellen die verschillende rollen spelen bij de veranderingen die HD veroorzaakt. Deze studie duikt in een stervormige cel genaamd astrocyten en hun rol bij HD.
Een nieuwe studie onder leiding van onderzoekers van Columbia University heeft met behulp van postmortem hersenmonsters aangetoond dat een speciaal type hersencel, astrocyten genoemd, mogelijk een rol speelt bij hoe bepaalde zenuwcellen verloren gaan bij de ziekte van Huntington (HD). Dit kan belangrijke implicaties hebben voor hoe we ziekteprogressie begrijpen en voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën die specifiek op deze cellen gericht zijn.
Stervormige astrocyten zijn belangrijk voor de hersengezondheid
Zenuwcellen zijn verantwoordelijk voor het verzenden van signalen door de hersenen die ons gedrag en onze stemming controleren en helpen bij de communicatie tussen hersenen en lichaam. Deze cellen worden het meest getroffen bij HD en gaan langzaam verloren naarmate de ziekte vordert.
Naast zenuwcellen bestaan onze hersenen uit verschillende andere soorten cellen, waaronder astrocyten. Astrocyten spelen een belangrijke rol bij het ondersteunen van de gezondheid van zenuwcellen en helpen bij de informatieverwerking.
Net als zenuwcellen, en eigenlijk de meeste celtypen in ons lichaam, hebben astrocyten ook het huntingtine-gen aanstaan. Bij mensen met HD betekent dit dat ze het toxische huntingtine-eiwit aanmaken.
Verschillende studies hebben aangegeven dat dit ervoor kan zorgen dat astrocyten minder goed werken in HD-hersenen, inclusief veranderingen in hoe ze met zenuwcellen communiceren. Deze veranderingen dragen waarschijnlijk bij aan de progressie van HD. Deze nieuwe studie probeerde precies uit te zoeken welke veranderingen er in astrocyten plaatsvinden bij HD.
Astrocyten: één maat past niet allen
Onderzoekers weten al lang dat bij mensen met HD zenuwcellen in specifieke hersengebieden kwetsbaarder zijn voor afsterven, een proces dat neurodegeneratie wordt genoemd. In deze studie keken de auteurs naar hoe genen aan- of uitgezet worden in verschillende hersengebieden met behulp van postmortem weefsel. Ze ontdekten dat verschillen in genniveaus tussen gezonde en HD-donoren gekoppeld waren aan specifieke hersengebieden en bepaalde zenuwceltypen.
“Naast zenuwcellen bestaan onze hersenen uit verschillende andere soorten cellen, waaronder astrocyten. Astrocyten spelen een belangrijke rol bij het ondersteunen van de gezondheid van zenuwcellen en helpen bij de informatieverwerking.”
In verschillende hersengebieden zijn astrocyten ook niet één uniform celtype. Ze zijn genoemd naar hun stervormige vorm, en net als de sterren aan de hemel zijn er veel verschillende soorten astrocyten. Deze verschillen in vorm, structuur en de rollen die ze spelen in de hersenen, inclusief hoe ze met andere cellen communiceren. De onderzoekers in deze studie identificeerden verschillende astrocyten-subgroepen in hersengebieden die ofwel kwetsbaar ofwel resistent zijn tegen neurodegeneratie bij HD.
Interessant genoeg was er een subgroep van astrocyten aanwezig in HD-hersenen, maar niet in niet-aangetaste controlehersenen in een gebied dat de nucleus caudatus heet, een gebied waar het afsterven van zenuwcellen bijzonder hoog is bij HD. Dit benadrukt dat niet alleen zenuwcellen worden aangetast in kwetsbare hersengebieden, maar ook dat astrocyten-subgroepen veranderen.
De aanwezigheid van deze subgroep astrocyten betekende dat astrocyten met specifieke functies werden vervangen, wat zou kunnen veranderen hoe ze met zenuwcellen in dit gebied communiceren. Bij het bekijken van verschillende stadia van ziekteprogressie werden bepaalde clusters van astrocyten ofwel verhoogd ofwel verminderd. Dit zou kunnen beïnvloeden hoe deze astrocyten zenuwcellen ondersteunen of misschien zelfs bijdragen aan hun verlies.
Hoe beïnvloeden veranderingen in astrocytenfuncties zenuwcellen?
Astrocyten hebben veel verschillende rollen, maar een van de belangrijkste is in het hersenmetabolisme. Deze cellen helpen bij het beheren en verwerken van voedingsstoffen die zenuwcellen nodig hebben om gezond te blijven en goed te functioneren. Deze voedingsstoffen omvatten verschillende soorten suikers, cholesterol en vetten.
Er zijn veel verschillende soorten vetten en vetachtige stoffen, ook wel lipiden genoemd, in de hersenen. Eerdere onderzoeken hebben veranderingen geïdentificeerd in de hoeveelheid specifieke soorten vetten in HD-hersenen vergeleken met controles. De onderzoekers in deze studie ontdekten dat de hoeveelheid van verschillende soorten vetten correleerde met de ernst van de ziekte in HD-hersenweefsel.
Maar hoe beïnvloeden verschillende lipiden zenuwcellen? Om dit te testen werden gezonde zenuwcellen in een kweekschaaltje gekweekt en blootgesteld aan stress samen met de specifieke lipiden die in de studie waren geïdentificeerd. In de context van celstress bleken deze toxisch te zijn en veroorzaakten ze het afsterven van zenuwcellen.
Een openstaande vraag is of en hoe astrocyten bijdragen aan de veranderingen in lipide-expressie. Het is nog niet bekend of astrocyten een rol spelen bij het reguleren van die specifieke lipiden. Aangezien astrocyten echter het celtype zijn dat de meeste lipiden opneemt en uitscheidt, is het belangrijk dat toekomstig onderzoek vaststelt of astrocyten bijdragen aan het verlies van zenuwcellen door veranderingen in het lipidemetabolisme.
Astrocyten: goede of slechte jongens?
Deze studie vond een specifiek type astrocyt waarvan er veel zijn in hersengebieden die minder worden aangetast door HD maar zeer weinig in de meest aangetaste gebieden van de hersenen. Ze ontdekten dat dit type astrocyt een bepaalde groep genen meer dan normaal aan heeft staan. Deze genen coderen voor een type eiwit dat metallothioneïnen wordt genoemd.
“Veel van de bevindingen uit deze studie zijn afhankelijk van menselijk postmortem hersenweefsel en zouden niet mogelijk zijn geweest zonder orgaandonatie. Het is de genereuze en onbaatzuchtige bijdrage die individuen leveren, die onderzoek als dit mogelijk maakt.”
De metallothioneïne-eiwitten helpen cellen te beschermen tegen een schadelijk type stress, oxidatieve stress genoemd. Dit type stress wordt veroorzaakt door een onbalans van ‘slechte’ reactieve moleculen en ‘goede’ antioxidanten. Verhoogde niveaus van oxidatieve stress zijn gerapporteerd bij HD en zijn bekend om cellen te beschadigen.
Astrocyten spelen waarschijnlijk een belangrijke rol bij het beschermen van zenuwcellen tegen schade veroorzaakt door oxidatieve stress. De onderzoekers in deze studie identificeerden een specifiek gen, metallothioneïne-3, dat geassocieerd was met een neuroprotectieve astrocyten-subgroep. Wanneer zenuwcellen in het laboratorium werden blootgesteld aan toxines, konden astrocyten die hogere niveaus van dit gen tot expressie brachten deze zenuwcellen beschermen tegen celdood.
Een nieuwe modifier van HD?
Bij HD houdt de leeftijd waarop de ziekte zich openbaart meestal verband met het aantal CAG-herhalingen in het huntingtine-gen, waarbij meer CAG-herhalingen leiden tot een vroegere aanvangsleeftijd. Mensen met hetzelfde CAG-aantal kunnen echter vroeger of later in het leven symptomen krijgen. Dit komt deels door genetische modifiers; kleine veranderingen in de DNA-lettercode in andere genen die ook de leeftijd waarop HD-symptomen beginnen kunnen beïnvloeden.
In deze studie keken onderzoekers bij 390 mensen met HD of ze genetische kenmerken in het metallothioneïne-3-gen konden vinden die verband hielden met de leeftijd waarop symptomen voor het eerst verschijnen.
Drie kleine genetische kenmerken bleken verband te houden met een latere aanvang van symptomen bij mensen met HD, terwijl twee andere genetische veranderingen de mate waarin dit gen wordt aangezet in een specifiek hersengebied, de prefrontale cortex, leken te verhogen. Dit benadrukt de potentiële klinische relevantie van dit gen en kan een nieuwe manier vertegenwoordigen om astrocyten therapeutisch te benaderen door medicijnen te ontwerpen die de expressie van het metallothioneïne-3-eiwit veranderen.
Astrocyten – een potentieel therapeutisch doelwit bij HD?
De meerderheid van de cellen die verloren gaan bij HD zijn zenuwcellen, maar uit studies als deze leren we meer over hoe andere celtypen en hun functies worden beïnvloed in het HD-brein. De hersenen zijn ongelooflijk complex, en door meer te begrijpen over andere cellen zoals astrocyten, leren we ook meer over hoe veranderingen in cel-cel interacties kunnen leiden tot neurodegeneratie.
Het ontrafelen van de ingewikkelde relaties tussen zenuwcellen en astrocyten zou essentieel kunnen zijn voor het ontwikkelen van effectieve therapieën voor HD. Ik zie de hersenen graag als een orkest, waar alle instrumenten goed samen moeten spelen. Het is daarom niet voldoende om alleen op één deel zoals zenuwcellen te richten en therapieën moeten zich richten op alle cellen die door HD worden aangetast.
Veel van de bevindingen uit deze studie zijn afhankelijk van menselijk postmortem hersenweefsel en zouden niet mogelijk zijn geweest zonder orgaandonatie. Het is de genereuze en onbaatzuchtige bijdrage die individuen leveren, die onderzoek als dit mogelijk maakt.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
