Maak je vast: Gentherapie AMT-130 lijkt tekenen van de ziekte van Huntington te vertragen in Fase I/II klinische studie

Nieuwe data van uniQure, die een eenmalige gentherapie voor de ziekte van Huntington (HD) genaamd AMT-130 heeft ontwikkeld, geeft aan dat het medicijn relatief veilig is en mogelijk tekenen en symptomen van HD kan vertragen. AMT-130 wordt momenteel onderzocht in Fase I/II klinische studies in Europa en de VS die zich voornamelijk richten op medicijnveiligheid. Deze nieuwe data zijn zeer bemoedigend, dus laten we duiken in wat het allemaal betekent!

Wat is AMT-130?

Ontwikkeld door uniQure, is AMT-130 de eerste gentherapie voor HD. Net als veel van de andere therapieën die momenteel in de kliniek worden getest, heeft het als doel de niveaus van het HD-eiwit, huntingtine, in de hersenen te verlagen. Wat het echter een beetje anders maakt, is dat AMT-130 een eenmalige gentherapie is; je krijgt maar één dosis van het medicijn in je hele leven.

AMT-130 bestaat uit een onschadelijk virus verpakt met genetisch materiaal dat de instructies bevat om de hoeveelheid huntingtine in elke cel die het virus infecteert in de hersenen te verminderen. Het medicijn wordt aan mensen met HD gegeven door een zeer gespecialiseerd type hersenoperatie.

Dit alles was natuurlijk nogal ontmoedigend toen AMT-130 voor het eerst werd ontwikkeld en we niet wisten hoe veilig het medicijn zou kunnen zijn. Het eenmalige karakter van het medicijn betekent dat effecten van het medicijn, goed of slecht, niet ongedaan kunnen worden gemaakt.

uniQure deed een enorm aantal studies voordat ze AMT-130 bij mensen testten, wat plaatsvond over jaren met behulp van veel verschillende soorten HD-diermodellen. Zelfs toen uniQure begon met het testen van AMT-130 bij mensen in 2019, deden ze dit zeer langzaam, beginnend met slechts een paar moedige mensen die zich onzelfzuchtig aanmeldden om deze innovatieve therapie te testen. Pas toen de zaken er goed uitzagen na deze eerste operaties, begonnen ze het medicijn aan meer mensen te geven.

HD-GeneTRX-1 en HD-GeneTRX-2 – twee studies voor AMT-130 op twee continenten

Er zijn in feite twee klinische studies die AMT-130 testen bij mensen met HD; HD-GeneTRX-1 in de VS en HD-GeneTRX-2 in Europa. Samen kregen 39 deelnemers van de studies ofwel een hoge dosis AMT-130, een lage dosis AMT-130, of een schijnoperatie, wat betekent dat deelnemers een operatie ondergingen maar geen medicijn kregen. Alle mensen in de studie worden vervolgens 4 jaar na hun operatie gevolgd, waarbij allerlei klinische, biomarker-, hersenbeeldvorming- en andere metingen worden gedaan.

Het hoofddoel van beide studies is om te onderzoeken of AMT-130 veilig is bij mensen. Daarnaast worden er veel andere data verzameld die kunnen wijzen op hoe goed AMT-130 werkt en hoe het tekenen en symptomen van HD kan beïnvloeden.

Sinds de studies begonnen, heeft AMT-130 een wat hobbelige weg gehad. Bij de eerste behandelde mensen leek alles goed te gaan maar in augustus 2022 werden ernstige bijwerkingen gemeld voor sommige mensen die de hoge dosis AMT-130 kregen. Gelukkig kwamen de zaken weer op de rails na een 3 maanden durende pauze in de inschrijving voor de studie, en uniQure deelde het goede nieuws dat hun studie zoals gepland zal doorgaan, met nieuwe veiligheidsmaatregelen.

Sinds de korte studiepauze heeft uniQure gestage vooruitgang gemeld met tekenen dat dit medicijn veilig lijkt. Er waren ook enkele hints van trends in de data die ze verzamelden van alle studiedeelnemers die leken te suggereren dat het medicijn mogelijk effect heeft op sommige symptomen van HD, hoewel dit slechts een signaal was en niet conclusief is.

Enkele dingen om in gedachten te houden bij deze laatste update

Het is belangrijk om op te merken dat de twee studies nog niet voorbij zijn, de meest recente data is een tussentijdse update. Er moeten nog 2+ jaar aan data worden verzameld voor de meeste mensen. In feite zijn slechts 12 mensen die de lage dosis kregen (van 13 in deze groep) en 9 mensen die de hoge dosis kregen (van 20 in deze groep) op het 24-maanden punt.

Gezien de moeizame manier waarop dit medicijn wordt toegediend, duurt het lang voordat iedereen zijn operatie krijgt, zelfs nadat ze zijn ingeschreven. Dit betekent dat het aantal mensen waarvan de data in deze release komt zeer klein is, dus we moeten zeer voorzichtig zijn in hoe we de bevindingen interpreteren – we weten nog niet hoe dit zal uitpakken in een grotere groep mensen over een langere periode.

Een ander belangrijk punt om op te merken is dat alle vergelijkingen in deze data-release zijn tegen natuurlijke geschiedenis data, niet placebo-controles. Natuurlijke geschiedenis data volgt mensen met HD gedurende hun leven om te zien hoe hun symptomen, hersenbeeldvorming, biomarkers en andere klinische metingen veranderen over tijd. Dit is heel anders dan een placebogroep die dezelfde procedures ondergaat als de mensen die de medicijnen krijgen, het enige verschil is dat ze het medicijn niet daadwerkelijk krijgen. Het placebo-effect kan zeer krachtig zijn dus als we natuurlijke geschiedenis data als onze baseline gebruiken, moeten we voorzichtig zijn in de directe vergelijkingen die we trekken. Deze beslissing werd genomen omdat er alleen complete data zijn voor mensen in de schijnoperatiegroep tot 12 maanden.

Met dat alles in gedachten is deze update nog steeds behoorlijk spannend, dus maak je vast!

Wat is het laatste nieuws over AMT-130?

Veiligheid

Het goede nieuws is dat AMT-130, bij zowel de lage als hoge dosis, relatief veilig lijkt te zijn. Er zijn beheersbare effecten die we zouden verwachten na hersenoperatie, zoals hoofdpijn en pijn geassocieerd met de procedure. Het belangrijke deel is echter dat er geen nieuwe ernstige bijwerkingen werden gemeld sinds de studie werd gepauzeerd in augustus 2022, wat goed nieuws is.

NfL – inzichten in hersengezondheid

Een belangrijke meting voor het volgen van algemene hersengezondheid is de biomarker neurofilament light, vaak NfL genoemd. Omdat HD een schadelijk effect heeft op hersengezondheid, gaan NfL-niveaus omhoog over tijd naarmate HD vordert. Daarom kunnen NfL-metingen ons twee dingen vertellen: Ten eerste, of de therapie mogelijk schade veroorzaakt, en ten tweede, of de therapie mogelijk ziekteprogressie vertraagt, en daarom de snelheid vertraagt waarmee NfL-niveaus omhoog gaan over tijd bij iemand met HD.

We leerden in eerdere updates van uniQure dat er een initiële piek is in NfL-niveaus. Dit is te verwachten voor elke behandeling die hersenoperatie vereist, omdat de operatie zelf tijdelijk de algehele hersengezondheid zal verminderen. Wat belangrijk is, is dat dit van korte duur is – de initiële piek wordt gevolgd door een snelle daling in NfL-niveaus gedurende de volgende 6-8 maanden na de operatie. Kijken naar NfL-niveaus na de initiële piek is waar de sappige details zijn – dit is wat ons zal vertellen of AMT-130 hersengezondheid verbetert en HD-progressie vertraagt.

In de laatste data-release in december 2023 hadden slechts 6 mensen in de lage-dosisgroep en 2 mensen in de hoge-dosisgroep het 24-maanden tijdstip bereikt. Nu zijn er 12 mensen uit de lage-dosisgroep en 9 mensen uit de hoge-dosisgroep die het 24-maanden punt hebben bereikt. Data hebben van meer mensen helpt ons een duidelijker beeld te geven van het effect dat AMT-130 heeft op NfL 2 jaar na behandeling.

Opwindend is dat de nieuwe data tonen dat mensen behandeld met zowel de lage als hoge dosis AMT-130 NfL-niveaus hebben die significant onder wat verwacht zou worden liggen, wat suggereert dat hun achteruitgang in hersengezondheid vertraagd is vergeleken met mensen die niet behandeld zijn met AMT-130. Hoewel dit ongelooflijk opwindend klinkt, is dit nog steeds een zeer kleine dataset dus we moeten onze verwachtingen niet te hoog stellen.

Klinische metingen

uniQure keek ook naar klinische metingen om een idee te krijgen van het effect dat AMT-130 zou kunnen hebben op het vertragen of stoppen van symptomen van HD. Specifiek keken ze naar de Composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale, of cUHDRS. Dit is een verzameling tests die het vermogen meet van iemand met HD om dagelijkse taken uit te voeren, bewegingscontrole, capaciteit om aandacht te besteden, en geheugen. Over het algemeen is de cUHDRS bekend als de meest gevoelige manier om klinische progressie van HD te meten.

Uiteindelijk zullen klinische metingen de belangrijkste uitkomst zijn. Een medicijn hebben dat effectief is in het vertragen of stoppen van progressie van klinische tekenen en symptomen van HD is wat we allemaal willen. Vergeleken met een natuurlijke geschiedenis studie werd ziekteprogressie vertraagd met ongeveer 80% bij mensen op de hoge dosis AMT-130. Dit suggereert dat AMT-130 mogelijk effect heeft in het vertragen van progressie van HD zoals gemeten door cUHDRS. Nogmaals, dit zijn alleen data van 9 mensen, dus het moet met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

cUHDRS bestaat eigenlijk uit veel verschillende klinische metingen waaronder Total Function Capacity (TFC) en Total Motor Score (TMS). Kijkend naar deze individuele metingen is het effect van AMT-130 minder duidelijk hoewel er een suggestie is van een trend van dingen die richting het vertragen van HD-symptoomprogressie gaan. Om geen gebroken plaat te zijn, maar nogmaals, het kleine aantal mensen wiens data op dit moment wordt geanalyseerd betekent dat we voorzichtig moeten zijn in het trekken van te sterke conclusies.

Andere metingen die uniQure deze keer niet rapporteerde

Interessant is dat deze update geen nieuwe informatie bevatte over of huntingtine-eiwitniveaus worden verlaagd door het medicijn, het effect dat we verwachten dat dit medicijn heeft in de hersenen. We leerden ook geen nieuwe informatie over wat hersenbeeldvorming ons zou kunnen vertellen over hoe AMT-130 werkt. Hopelijk geeft uniQure ons updates over beide metingen de volgende keer dat ze data delen.

Wat betekent dit allemaal?

Over het algemeen is deze update opwindend, positief en zeker reden voor zeer voorzichtig optimisme. Dat gezegd hebbende, betekent dit niet dat AMT-130 een genezing is voor HD, er ligt nog een lange weg voor ons. We hebben meer data nodig van meer mensen over langere tijdsperiodes om zeker te zijn van het effect dat dit medicijn werkelijk heeft op het vertragen van symptomen van HD. Desondanks is het feit dat het medicijn relatief veilig lijkt en er positieve tekenen zijn in hoe het zou kunnen helpen symptomen te vertragen goed nieuws voor de HD-gemeenschap.

Wat is er volgende voor AMT-130?

Onlangs verleende de FDA AMT-130 Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) aanwijzing – de allereerste keer dat dit is gebeurd voor een HD-therapeuticum. Dit geeft hen frequentere interacties met de FDA en prioriteitsbeoordeling van hun data, zodat als de tijd komt dat ze klaar zijn om voor regulatoire goedkeuring aan te vragen, ze meteen kunnen beginnen om versnelde goedkeuring te krijgen.

uniQure heeft bekendgemaakt dat ze verwachten in de tweede helft van 2024 met de FDA te vergaderen om hun discussies over de ontwikkeling van AMT-130 voort te zetten. In die gesprekken hopen ze een pad te definiëren voor het krijgen van goedkeuring van AMT-130 voor HD.

Veel dingen om dankbaar voor te zijn

Soms als het regent, giet het! We hebben gehad wat voelt als een stortvloed van positief en bemoedigend nieuws over HD klinische studies de laatste tijd, en zeker bij HDBuzz voelen we ons dankbaar. Het is niet zo lang geleden dat de nieuwsstortvloed een heel andere en veel moeilijkere boodschap bracht, dat veel medicijnen gewoon niet werkten zoals we hadden gehoopt.

Dus, wat is er veranderd? Wel, het is belangrijk om te onthouden dat zelfs wanneer klinische studies ons niet de resultaten geven die we hadden gehoopt, er nog steeds zoveel te leren valt uit de rijkdom aan data die wordt verzameld. Alle onzelfzuchtige uren in de kliniek van de mensen met HD die zich aanmelden voor deze studies tellen voor een enorm bedrag. De rijke datasets die ze helpen genereren hebben een enorme impact in hoe wetenschappers begrijpen hoe verschillende therapieën zouden kunnen werken bij mensen, en wat ze kunnen veranderen en verbeteren om ons de beste kans op succes te geven. Hun bijdragen hebben ons naar dit opwindende punt gebracht waar we nog steeds veel ijzers in het vuur hebben en dichter bij ziekte-modificerende therapieën komen.

De toekomst van HD klinische studies is helder, dankzij de veerkracht, moed en opoffering van zoveel mensen met HD die moedig opstonden om deze experimentele medicijnen te testen. We zijn hen voor altijd dankbaar en zijn vastgemaakt voor de rit om te zien wat er volgt.

Meer informatie

• Persbericht – uniQure kondigt positieve tussentijdse data-update aan die vertraging van ziekteprogressie toont in Fase I/II studies van AMT-130 voor de ziekte van Huntington
• Presentatie – AMT-130 ziekte van Huntington programma-update van uniQure