Positief nieuws van Wave Life Sciences SELECT-HD-onderzoek
De resultaten van de SELECT-HD klinische studie zijn bekend, met bemoedigend nieuws voor deze allel-selectieve huntingtine-verlagende therapie
Op 25 juni 2024 deelde Wave Life Sciences de resultaten van hun SELECT-HD klinische studie. Deze studie testte een therapie genaamd WVE-003, ontworpen om alleen de uitgebreide, schadelijke vorm van het huntingtine (HTT) eiwit te verlagen dat voorkomt bij mensen met de ziekte van Huntington (ZvH). De vandaag vrijgegeven gegevens geven positieve updates over de veiligheid van deze therapie en hoe goed deze werkt. Laten we erin duiken!
Allel-selectieve verlaging – waar gaat dat over?
HTT-verlagende therapieën zijn een van de belangrijkste benaderingen die momenteel in klinische studies worden getest, met als doel de progressie van de ZvH te vertragen of te stoppen. Zoals de naam al suggereert, zijn al deze therapieën gericht op het verminderen van de hoeveelheid schadelijk HTT-eiwit dat wordt aangemaakt bij mensen met de ZvH.
Aangezien we allemaal twee kopieën van elk gen erven – één van mama en één van papa – zou bijna iedereen met de ZvH een normale kopie van het HTT-gen hebben geërfd, en een uitgebreide kopie van het HTT-gen, dat meer dan 36 “CAG” DNA-letterherhalingen heeft. Het uitgebreide HTT-gen maakt een uitgebreide vorm van het HTT-eiwit dat als schadelijk wordt beschouwd. Door de hoeveelheid van dit schadelijke eiwit te verminderen, hopen wetenschappers dat dit de tekenen en symptomen van de ZvH zou kunnen verbeteren.
Er zijn veel verschillende benaderingen die wetenschappers nemen om te proberen de niveaus van het HTT-eiwit bij mensen met de ZvH te verlagen. Veel van degene die momenteel in de kliniek zijn, richten zich eigenlijk op de niveaus van zowel normaal als uitgebreid HTT, zodat beide vormen van het eiwit worden verlaagd. Dit is het geval voor tominersen, ontwikkeld door Roche; AMT-130, ontwikkeld door uniQure; en PTC-518, ontwikkeld door PTC Therapeutics.
Wave neemt een andere aanpak dan deze bedrijven, omdat hun therapie alleen gericht is op de uitgebreide vorm van HTT. WVE-003 is een antisense oligonucleotide die gebruik maakt van zeer specifieke enkelvoudige letterveranderingen in de genetische code die alleen in het uitgebreide HTT-gen voorkomen. De wetenschappers bij Wave denken dat dit belangrijk is omdat het normale HTT-eiwit veel belangrijke taken heeft in de cellen van ons lichaam. Door het niveau van het normale eiwit te behouden en alleen de niveaus van het uitgebreide HTT te verlagen, zou hun medicijn veiliger kunnen zijn en minder bijwerkingen kunnen hebben.
Deze aanpak heeft ook enkele nadelen. Iedereen die geïnteresseerd is in deelname aan een studie voor dit medicijn moet eerst een genetische test ondergaan. Alleen mensen die de specifieke letterveranderingen hebben waarop het medicijn is gericht, genaamd SNP3, komen dan in aanmerking voor deze therapie. Dit betekent dat momenteel slechts een deel van de mensen met de ZvH met WVE-003 zou kunnen worden behandeld. Op basis van de huidige genetische gegevens schatten wetenschappers dat dit ongeveer 40% van de patiëntenpopulatie is.
WVE-003 wordt aan mensen die deelnemen aan de SELECT-HD-studie toegediend via een ruggenprik. Dit is dezelfde manier waarop tominersen, een andere antisense oligonucleotide of ASO-therapie, wordt toegediend. Dit legt wel een extra last op mensen die dit medicijn krijgen in vergelijking met bijvoorbeeld een medicijn in tabletvorm, omdat het moet worden toegediend door een specialist in een kliniek met een bepaalde opstelling.
Hoe was SELECT-HD ontworpen?
Er waren twee verschillende armen in de studie: een enkelvoudige dosis arm en een meervoudige dosis arm. De enkelvoudige dosis arm testte een enkele injectie van het medicijn in verschillende doses en volgde de deelnemers vervolgens gedurende bijna 90 dagen. De meervoudige dosis arm testte drie herhalingen van de laagste dosis gegeven met intervallen van 8 weken en de deelnemers werden bijna 200 dagen gevolgd. Beide armen van de studie hadden een placebocontrolegroep die ruggenprikken kreeg zonder het medicijn toe te dienen.
“Het belangrijkste voor een fase 1/2 studie zoals deze, is om er zeker van te zijn dat de geteste therapie veilig is.”
Aan de studie namen 45 mensen deel in de enkelvoudige dosis arm en 23 mensen in de meervoudige dosis arm. In beide armen waren de meeste deelnemers ofwel in Stadium 2 of 3, met slechts twee Stadium 0 personen in de enkelvoudige dosis arm, zoals gedefinieerd door het
Wat waren de bevindingen van de studie?
Veiligheid eerst
Het belangrijkste voor een fase 1/2 studie zoals deze, is om er zeker van te zijn dat de geteste therapie veilig is. In de enkelvoudige dosis arm van de studie waren de bijwerkingen die werden ervaren door mensen die het medicijn of placebo kregen ongeveer hetzelfde, wat suggereert dat dit doseringsregime veilig is en het medicijn goed werd verdragen. In de meervoudige dosis arm werden meer milde en matige bijwerkingen waargenomen bij deelnemers die het medicijn kregen. Er werden geen ernstige bijwerkingen gezien bij 30mg voor beide armen.
Een andere meting waar de studie naar keek is neurofilament light, vaak NfL genoemd, een biomarker voor hersengezondheid. Bij mensen met de ZvH hebben NfL-niveaus de neiging om in de loop van de tijd te stijgen, aangezien hogere niveaus van NfL over het algemeen aangeven dat de hersenen zieker worden. In deze studie ontdekte Wave dat mensen die met het medicijn werden behandeld grotendeels vergelijkbare veranderingen in hun NfL-niveaus hadden als degenen die placebo kregen.
Er waren een paar mensen wiens NfL-niveaus stegen boven die van de placebocontrolegroep, maar deze gegevens werden niet uitgesplitst naar ZvH-stadium of doseringsregime in de gepresenteerde gegevens. In zo’n kleine studie is het moeilijk om precies te zeggen wat dit zou kunnen betekenen, maar het is iets waar Wave en anderen op zullen letten naarmate dit programma vordert.
Over het algemeen is het nieuws grotendeels positief wat betreft veiligheid. De tot nu toe verzamelde gegevens geven aan dat WVE-003 over het algemeen goed wordt verdragen met beperkte bijwerkingen bij de geteste doses.
Selectieve verlaging van uitgebreid HTT
Het volgende cruciale punt dat in deze studie moet worden beoordeeld, is of WVE-003 inderdaad selectief de niveaus van het schadelijke, uitgebreide HTT-eiwit verlaagt, terwijl het normale gezonde eiwit intact blijft. Bij het bekijken van veranderingen in de niveaus van uitgebreid HTT in zowel de enkelvoudige als meervoudige dosis armen van deze studie, waren de eiwitniveaus verlaagd bij deelnemers die het medicijn namen in vergelijking met degenen die placebo namen. In beide armen bleek dit effect statistisch significant te zijn, wat betekent dat we zeer zeker kunnen zijn van de veranderingen in de niveaus van uitgebreid HTT die door dit medicijn worden beïnvloed – goed nieuws!
In de enkelvoudige dosis arm leek het niet veel uit te maken of de deelnemer 30, 60 of 90 mg van het medicijn kreeg, en ze leidden allemaal tot een 20-30% vermindering van uitgebreid HTT in vergelijking met placebo. Wat interessant is om te zien, is dat deze enkele dosis van het medicijn een aanhoudend HTT-verlagend effect gaf dat tot 90 dagen later werd gemeten, wat suggereert dat dit medicijn lang aanwezig blijft en over een vrij lange periode blijft werken. Op vergelijkbare wijze werd in de meervoudige dosis arm een vermindering van 44% van de uitgebreide HTT-niveaus waargenomen op dag 197 van de studie, een volle 12 weken na de laatste behandeling met WVE-003. Dit soort gegevens is nuttig om de wetenschappers te helpen bepalen welke soort doseringsstrategie ze in de toekomst zouden kunnen gebruiken.
De door Wave gepresenteerde gegevens tonen ook aan dat de niveaus van het normale HTT-eiwit grotendeels onaangetast blijven, en mogelijk zelfs een beetje toenemen met behandeling. Ook dit is goed nieuws. Het toont aan dat WVE-003 inderdaad alleen de niveaus van het uitgebreide HTT-eiwit lijkt te veranderen, terwijl de normale HTT-niveaus intact blijven.
Andere metingen uit de studie
Deze studie is niet ontworpen om te meten of WVE-003 invloed heeft op tekenen of symptomen van de ZvH. Het aantonen van effectieve HTT-verlaging met een medicijn is heel anders dan aantonen dat het medicijn ziektemodificerend is, een term die wordt gebruikt om een therapie te beschrijven die de ZvH zou kunnen vertragen of stoppen. Desalniettemin voerde Wave enkele verkennende studies uit in deze studie om mogelijke veranderingen in de hersenstructuur en andere klinische metingen te bekijken.
Er werden MRI-scans gemaakt van studiedeelnemers om te meten hoe een gebied in de hersenen genaamd de nucleus caudatus in de loop van de tijd veranderde. De nucleus caudatus wordt kleiner in de loop van de tijd bij mensen met de ZvH. Mensen in de meervoudige dosis arm van de studie leken misschien iets minder verandering in de grootte van hun nucleus caudatus te hebben in de loop van de tijd. Een ander gebied van de hersenen, de ventrikels genoemd, veranderde ook in grootte hetzelfde als bij mensen die het medicijn niet namen. Geen van deze bevindingen was statistisch significant, maar als ze in een vervolgonderzoek waar blijken te zijn, zouden ze kunnen suggereren dat WVE-003 de dood van cellen in de hersenen vertraagt. Op dit moment zijn de gegevens echter veelbelovend, maar niet overtuigend.
“Dit is de eerste keer dat is aangetoond dat een medicijn alleen invloed heeft op de uitgebreide schadelijke vorm van HTT, dus een grote mijlpaal voor de ZvH-gemeenschap.”
De studie beoordeelde ook de Total Motor Score (TMS), een klinische maatstaf die bewegingssymptomen bij mensen met de ZvH beoordeelt. Hoe hoger de score, hoe meer gevorderd de symptomen. Ook hier lijken de gegevens te wijzen op een lichte afname van TMS voor mensen in de studie die WVE-003 gedurende iets meer dan zes maanden kregen, in vergelijking met placebo. Dit zou goed nieuws zijn als het waar is, maar we hebben een veel grotere studie nodig om dit met zekerheid vast te stellen.
Wat is de volgende stap voor WVE-003?
Over het algemeen zijn de bevindingen van de SELECT-HD-studie positief: het medicijn lijkt grotendeels veilig en werkt zoals bedoeld om effectief alleen uitgebreid HTT te verlagen. Dit is de eerste keer dat is aangetoond dat een medicijn alleen invloed heeft op de uitgebreide schadelijke vorm van HTT, dus een grote mijlpaal voor de ZvH-gemeenschap. Er zijn ook enkele positieve aanwijzingen dat het medicijn mogelijk tekenen en symptomen van de ZvH helpt, maar we hebben meer gegevens nodig om daar zeker van te zijn.
Er moet worden opgemerkt dat fase 1/2 studies zoals deze, per ontwerp, zeer klein zijn: totdat we weten dat het medicijn veilig is, willen we het niet bij veel mensen testen. Met deze bemoedigende veiligheidsgegevens in de hand, is de volgende stap om dit medicijn te testen in een veel grotere groep mensen om erachter te komen of WVE-003 de progressie van de ZvH echt zou kunnen vertragen of stoppen.
Gezien de bemoedigende gegevens denkt het team bij Wave na over een mogelijk pad voor versnelde goedkeuring van WVE-003 voor de behandeling van de ZvH. Ze zijn zelfs begonnen met het opstellen van het ontwerp van hun volgende studie, die veel groter zou zijn (ongeveer 150 mensen) en zich zou richten op het testen van WVE-003 bij mensen met stadium 1 of 2 ZvH. We kijken ernaar uit om in de komende maanden meer te leren van Wave over hun aankomende studie.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
