Expansies begrijpen op het niveau van individuele cellen
Wetenschappers hebben gekeken naar CAG-expansies in hersenen van mensen met ZvH om te zien welke cellen zijn aangetast
In twee recente studies hebben onderzoekers gekeken hoe verschillende delen van de hersenen worden beïnvloed door CAG-expansies bij de ziekte van Huntington (ZvH) op het niveau van individuele hersencellen. De wetenschappers bestudeerden post-mortem hersenen van mensen met en zonder ZvH om moleculaire veranderingen te volgen in verschillende hersengebieden, de cortex en het striatum. Deze studies hebben nieuwe inzichten opgeleverd over wat bijdraagt aan ZvH. Laten we erin duiken!
Specifieke hersengebieden zijn vatbaar voor schade bij ZvH
We weten al lange tijd dat sommige hersengebieden meer worden aangetast dan andere bij mensen met ZvH. Specifieke soorten hersencellen in deze kwetsbare delen van de hersenen sterven sneller af dan andere, in een proces dat degeneratie wordt genoemd.
De onderliggende redenen waarom sommige cellen meer worden aangetast dan andere zijn echter niet erg duidelijk. Veel onderzoekers van over de hele wereld proberen dit uit te zoeken, omdat het licht zou kunnen werpen op hoe ZvH precies vordert en ons aanwijzingen zou kunnen geven over hoe we het kunnen behandelen.
In twee recente artikelen van hetzelfde laboratorium aan de Rockefeller University in New York, hebben wetenschappers zeer nauwkeurig gekeken naar moleculaire veranderingen die plaatsvinden in verschillende soorten hersencellen bij ZvH. Met behulp van genereus gedoneerde post-mortem hersenmonsters van mensen met of zonder ZvH, heeft het team het hersenweefsel zorgvuldig gescheiden in individuele cellen.
De twee studies richtten zich op verschillende delen van de hersenen; de eerste concentreerde zich op een gebied dat de cortex wordt genoemd, en de tweede keek naar cellen die het striatum en cerebellum vormen. Elk hersengebied bestaat uit veel verschillende soorten cellen, dus ze gebruikten speciale markers om alle cellen te sorteren en uit te zoeken welke cellen van welk type waren. Ze konden toen allerlei moleculaire veranderingen meten van de verschillende soorten cellen met behulp van geavanceerde genetische technologieën.
Somatische expansie koppelen aan wanneer symptomen beginnen
“Dankzij enorme vooruitgang in DNA-sequencing technologie kunnen we nu kijken hoe lang het CAG-aantal is in elke individuele cel”
Een van de veranderingen die de wetenschappers in elke cel bekeken was het CAG-aantal in het huntingtine-gen. ZvH wordt op genetisch niveau gedefinieerd als mensen die meer dan 36 herhalende C-A-G DNA-letters in hun huntingtine-gen hebben, waarbij de meeste mensen met ZvH 40-50 CAG’s hebben vergeleken met mensen zonder ZvH die ongeveer 18 CAG’s hebben.
We weten al enige tijd dat in bepaalde soorten cellen dit CAG-aantal niet stabiel is en zal veranderen gedurende iemands leven, vaak veel langer wordend. Dit proces van CAG-toenames in sommige cellen staat bekend als somatische expansie. Het is belangrijk op te merken dat bloedcellen toevallig een celtype zijn met stabiele CAG-herhalingsnummers vergeleken met andere celtypen. Dus als je een genetische test kreeg toen je 18 was, zal dat aantal vrijwel zeker hetzelfde zijn als je opnieuw getest zou worden op 50-jarige leeftijd.
Somatische expansie werd een hot topic in ZvH-onderzoek toen studies van genetische modificatoren, eigenschappen die de leeftijd van symptoombegin veranderen, wezen naar precies die genen waarvan we denken dat ze somatische expansie controleren. Samen suggereert dit dat er een verband is tussen hoe groot een CAG-aantal wordt tijdens het leven van iemand met ZvH en hoe vroeg zij symptomen van de ziekte zullen ervaren.
Dankzij enorme vooruitgang in DNA-sequencing technologie kunnen we nu kijken hoe lang het CAG-aantal is in elke individuele cel. Dit is precies wat het team van Rockefeller deed. Dus wat vonden ze?
Afbeelding: Joseph Mucira
Interessante conclusies uit de cortex
In de eerste studie die begin dit jaar werd gepubliceerd, zoomden de wetenschappers in op een deel van de hersenen dat de cortex wordt genoemd – het buitenste deel van de hersenen met alle rimpels. Studies die gedetailleerde hersenscans hebben gemaakt van mensen met ZvH hebben een verdunning van dit deel van de hersenen aangetoond. Ze hebben ook ontdekt dat verbindingen tussen hersencellen in dit deel van de hersenen verloren gaan tijdens het verloop van de ziekte en dat de cellen vroeg sterven. Veranderingen in de cortex veroorzaken cognitieve achteruitgang en psychiatrische symptomen die veel mensen met ZvH ervaren.
De wetenschappers ontdekten dat een specifiek type hersencel, genaamd Laag 5a corticostriatale projectieneuronen (poeh, wat een mondvol!), verloren gaat bij mensen met ZvH. Deze cellen sterven vroeg tijdens de ziekte, zowel bij mensen als bij apen. Hoewel deze cellen zich in de gerimpelde cortex bevinden, maken ze verbinding helemaal naar het centrum van de hersenen, naar het striatum, het gebied dat het meest kwetsbaar is bij ZvH.
Interessant genoeg ontdekte het team dat toenames in het CAG-aantal voorkomen in veel verschillende soorten zenuwcellen in de cortex, inclusief die relatief gezond blijven. CAG-toenames werden gezien in de kwetsbare Laag 5a hersencellen maar ook in andere cellen genaamd Betz-cellen, die niet zo erg worden aangetast door ZvH. Dit leidde de onderzoekers tot de conclusie dat een toename in CAG-aantal op zichzelf niet genoeg is om cellen ziek te maken.
“Toen het team keek naar het CAG-aantal in individuele celtypen, ontdekten ze dat de MSN’s de grootste toename in hun CAG-aantal hadden”
Verrassende ontdekkingen uit het striatum
In de tweede studie richtten de onderzoekers zich op het striatum, een hersengebied in het centrum van ons hoofd en het deel van de hersenen dat het meest wordt aangetast door ZvH. Een type hersencel, genaamd medium spiny neurons of MSN’s, wordt gevonden in dit deel van de hersenen en staat bij onderzoekers bekend als het meest kwetsbaar voor afsterven bij mensen met ZvH.
Toen het team keek naar het CAG-aantal in individuele celtypen uit dit deel van de hersenen, ontdekten ze dat de MSN’s de grootste toename in hun CAG-aantal hadden. Echter, andere cellen in het striatum die niet zo aangetast zijn bij ZvH, zoals een type zenuwcel genaamd ChAT+, hadden ook grote veranderingen in hun CAG-aantal.
De onderzoekers keken naar cellen uit de hersenen van iemand met een vergelijkbare hersenziekte als ZvH genaamd SCA3 (spinocerebellaire ataxie type 3), die wordt veroorzaakt door een toename in CAG’s in een gen genaamd Ataxine3. Mensen met SCA3 lijden aan verlies van hersencellen maar dit is niet specifiek voor het MSN-celtype zoals bij ZvH.
Bij deze ziekte vonden ze ook dat het CAG-aantal toenam in de MSN-cellen, maar niet in andere types hersencellen, ook al waren de MSN-cellen in de hersenen van deze mensen niet zo aangetast. Dit betekent dat MSN’s mogelijk gewoon bijzonder vatbaar zijn voor het uitbreiden van CAG-herhalingen, ongeacht welk gen de lange CAG-herhalingen heeft. De steeds uitbreidende CAG-herhaling is mogelijk niet de directe reden dat die cellen afsterven.
Dus wat betekent dit allemaal?
Waar beide studies op wijzen is het idee dat een toenemend CAG-aantal bij ZvH slechts een van de noodzakelijke stappen zou kunnen zijn voordat cellen ziek worden. Op zichzelf zou somatische expansie onvoldoende kunnen zijn om die cel te laten afsterven, aangezien de onderzoekers CAG-expansies rapporteren in cellen die niet kwetsbaar zijn voor afsterven bij ZvH, zoals de Betz-cellen.
Beide studies keken ook naar andere kenmerken van deze cellen. Ze deden een diepgaand onderzoek naar de genen die aan of uit staan in elke cel in hersenen van mensen met en zonder ZvH. Wat ze vonden is dat ZvH globale veranderingen veroorzaakt in de types genen die aan of uit staan. Dit is ook al aangetoond door veel andere onderzoeksgroepen. Onderzoekers denken dat deze veranderingen toxiciteit kunnen veroorzaken, wat de gezondheid van de cellen beïnvloedt en uiteindelijk bijdraagt aan hun dood.
“Waar beide studies op wijzen is het idee dat een toenemend CAG-aantal bij ZvH slechts één stap is voordat cellen ziek worden”
De onderzoekers denken dat verbindingsproblemen ook zouden kunnen bijdragen aan celsterfte. In de cortex vonden ze veranderingen in kwetsbare cellen die de manier veranderen waarop ze kunnen verbinden en communiceren met cellen in andere gebieden van de hersenen. Deze ontkoppeling vermindert niet alleen het vermogen van één hersengebied om te communiceren met een ander, maar verzwakt ook de cellen zelf na verloop van tijd.
Andere onderzoeksgroepen testen nog steeds de hypothese dat somatische expansie de belangrijkste aandrijver is van ZvH. Verschillende wetenschappers gebruiken verschillende technologieën om de CAG-aantallen te meten en vroege voorbeelden van deze datasets op de
Wetenschap alleen mogelijk dankzij patiëntenfamilies
Het is erg belangrijk op te merken dat bijna alle bevindingen van deze twee zeer belangrijke studies mogelijk werden gemaakt doordat de onderzoekers toegang hadden tot zeer kostbare post-mortem hersenmonsters. In beide studies vergeleken de wetenschappers hersenmateriaal van mensen met of zonder ZvH, die waren overleden en die genereus hun hersenen aan de wetenschap hadden gedoneerd om onderzoek verder te helpen. Dit is een geweldige onbaatzuchtige daad die enorme impact heeft voor onderzoek om ZvH beter te begrijpen, met het uiteindelijke doel om ooit een medicijn te vinden om de ziekte te vertragen, stoppen of om te keren.
Hoewel hersendonatie niet iets is waar iedereen zich prettig bij voelt of toe in staat is, als dit iets is waar je interesse in hebt, hebben de HDSA, HSC, the Brain Donor Project, en andere patiëntenorganisaties, informatie en middelen over wat deze beslissing inhoudt en vervolgstappen.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
