Op papier gezet: GENERATION HD1 studieresultaten gepubliceerd
Gegevens van GENERATION HD1, de fase 3 klinische studie die het huntingtine-verlagende medicijn tominersen testte, zijn zojuist gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift. De studie eindigde al een tijdje geleden, dus waarom is dit een belangrijke mijlpaal, en wat komt er nu?
De uitkomsten van de GENERATION HD1 studie zijn zojuist gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift, bijna drie jaar nadat de studie werd stopgezet. In maart 2021 werd de HD-gemeenschap getroffen door het moeilijke nieuws dat de GENERATION HD1 studie van Roche’s huntingtine-verlagende medicijn, tominersen, een stop in dosering kreeg. Sindsdien zijn de gegevens geanalyseerd, zijn de bevindingen gedeeld, en op basis van wat werd geleerd, blijft een nieuwe studie wereldwijd rekruteren, genaamd GENERATION HD2.
Vandaag markeerde een nieuwe mijlpaal in de geschiedenis van tominersen’s ontwikkeling: de resultaten van GENERATION HD1 werden gepubliceerd in een veelgelezen wetenschappelijk tijdschrift. De conclusies blijven hetzelfde, maar peer review en gedrukte documentatie zijn enorm belangrijk voor de vooruitgang van de wetenschap. In dit artikel vatten we de belangrijkste boodschappen samen, verkennen we de impact van gepubliceerd onderzoek, en bespreken we wat er nu komt.
Wat was GENERATION HD1?
Afbeelding: Benis Arapovic
Tominersen is een medicijn dat wordt getest bij mensen om te zien of het kan helpen symptomen te vertragen of te stoppen bij volwassenen met HD. Het is een type gentherapie, bekend als een antisense oligonucleotide – ASO voor kort – dat wordt toegediend via spinale injecties. Uit een eerdere studie wisten we dat het huntingtine kon verlagen, het eiwit dat schadelijk wordt geacht voor de hersenen bij HD. GENERATION HD1 was een langere, grotere fase 3 studie, waarin mensen een hoge dosis tominersen kregen elke 8 weken of elke 16 weken.
Helaas moest de studie worden stopgezet, in maart 2021, toen een onafhankelijke veiligheidsmonitoringcommissie vond dat de veiligheidsrisico’s opwogen tegen eventuele potentiële voordelen. In feite leken degenen die tominersen elke 8 weken kregen ergere symptomen te hebben dan degenen die helemaal geen medicijn kregen, volgens sommige metingen. Sindsdien heeft Roche de gegevens geanalyseerd en gepresenteerd aan wetenschappers, artsen en de gemeenschap toen nieuwe informatie werd ontdekt.
De belangrijkste bevinding kwam uit een achteraf uitgevoerd onderzoek, bekend als een “post hoc” analyse. Het leek erop dat mensen die de studie op jongere leeftijd begonnen, met minder ernstige symptomen, mogelijk baat hadden bij tominersen. Daarom werd een nieuwe studie met tominersen opgezet, genaamd GENERATION HD2. Deze studie begon in 2023 en test tominersen bij een jongere populatie met vroege HD-symptomen.
Het nieuws van vandaag: een gepubliceerde studie
Als je denkt “dit is allemaal oud nieuws”, nou, dan heb je niet ongelijk! Het laatste onderzoek wordt gepresenteerd op conferenties, zoals de jaarlijkse CHDI HD Therapeutics conferentie die HDBuzz tweet en samenvat. Dit stelt wetenschappers in staat om cruciaal onderzoek zo snel mogelijk naar de wereld te brengen. Alle vorige updates over GENERATION HD1 tot nu toe zijn afkomstig van wetenschappelijke conferenties. Gepubliceerd onderzoek duurt wat langer; nadat het is opgeschreven, doorloopt het een proces van “peer review” waarbij de data en bevindingen worden onderzocht door een externe groep experts.
Peer review houdt de wetenschap onbevooroordeeld, eerlijk en evenwichtig. Het veroorzaakt echter ook een beetje vertraging, daarom komen gepubliceerde resultaten van GENERATION HD1 nu pas uit. Een nieuwe publicatie in het New England Journal of Medicine beschrijft alle bevindingen van GENERATION HD1. De hoofdboodschap blijft hetzelfde: GENERATION HD1 bereikte zijn primaire eindpunten niet, tominersen was niet veilig of effectief bij een hoge, frequente dosis, maar er zou enige belofte kunnen zijn bij een lagere dosis, bij mensen in vroegere stadia van HD.
Wat staat er in het nieuwe artikel?
Het hoofdgedeelte van het artikel presenteert deze belangrijke bevindingen, en een enorme bijlage gaat in detail in op de methoden en de statistieken. Enkele nieuwe, formele speculaties worden gemaakt over de verbinding tussen metingen van verschillende stoffen in het bloed, en veranderingen waargenomen in symptomen. Echter, de vroege stop en de variabiliteit van de gegevens maken het moeilijk om definitieve conclusies te trekken.
De onderzoekers denken dat tominersen zelf geen directe schade heeft veroorzaakt of hersenweefselverlies heeft veroorzaakt. In plaats daarvan stellen zij dat deze bijwerkingen het gevolg kunnen zijn geweest van de hoge dosis, die enige ontstekingen veroorzaakte. Mensen met vroegere tekenen van HD hadden mogelijk veerkrachtigere cellen, waardoor sommigen mogelijk wel baat hadden bij de huntingtine-verlagende effecten van het medicijn.
Waarom is wetenschappelijke publicatie een mijlpaal?
Roche koos ervoor om hun bevindingen openbaar en toegankelijk te maken voor de onderzoeksgemeenschap en HD-families tijdens de lange periode van gegevensanalyse die tot dit artikel leidde. En we zijn niet van plan oude wonden te heropenen door de teleurstelling rond deze studie ter sprake te brengen.
Publicatie van klinische studieresultaten in een medisch tijdschrift is een grote zaak. Het betekent dat andere wetenschappers en artsen, buiten Roche en degenen die de studie uitvoerden, de taak kregen om rigoureus door de gegevens te kijken, de aanpak te evalueren, en manieren aan te bevelen om te verbeteren hoe het werd gepresenteerd.
Dit proces van “peer review” is cruciaal in de wetenschap: het kan leiden tot nieuwe, betere experimenten, duidelijkere uitleg en meer mensen die nadenken over een moeilijk probleem. Wanneer een klinische studie naar de ziekte van Huntington verschijnt in een bekende tijdschrift zoals deze, krijgen de wetenschap en de gemeenschap meer zichtbaarheid bij wetenschappers, artsen en nieuwsmedia.
“De publicatie van dit manuscript is een kans om stil te staan bij en erkenning te geven aan de bijdragen van de bijna 800 deelnemers, gesteund door hun vrienden en familie, die zich onbaatzuchtig hebben aangemeld voor de GENERATION HD1-studie.”
Wat komt er nu voor tominersen
Uiteindelijk is de beste manier om te bepalen of tominersen potentie heeft als HD-behandeling door de theorie uit deze publicatie te testen. GENERATION HD2 doet precies dat – de studie test tominersen in een lagere dosis bij mensen die er waarschijnlijk het meest baat bij hebben. Het is een kleinere “dosis-bepalingsstudie” die is ontworpen om vast te stellen welke hoeveelheid medicijn het veiligst is.
Er zijn een paar andere verschillen tussen GENERATION HD1 en HD2.
-
Oplaaddosis: In GENERATION HD1 kregen deelnemers aanvankelijk een dosis tominersen vóór de eerste dosis om de medicijnspiegels in hun lichaam te verhogen. GENERATION HD2 bevat deze “oplaaddosis” niet.
-
Hoeveelheid medicijn: GENERATION HD2 test een lagere dosis tominersen. Terwijl GENERATION HD1 120mg testte, bevat GENERATION HD2 een hoge dosis van 100mg en een lage dosis van 60mg.
-
Frequentie: Tominersen wordt minder frequent gegeven in GENERATION HD2. Terwijl GENERATION HD1 tominersen testte gegeven elke 8 en 16 weken, ontvangen deelnemers in GENERATION HD2 tominersen elke 16 weken.
De studie, open sinds begin 2023, blijft mensen rekruteren met vroege HD-symptomen, leeftijd 25-50, bij studielocaties over de hele wereld.
Gestage stappen richting HD-therapieën mogelijk gemaakt door gemeenschapsdeelname
Belangrijk is dat de publicatie van dit manuscript ook een kans is om te reflecteren op en de bijdragen te erkennen van de bijna 800 deelnemers, ondersteund door hun vrienden en familie, die zelfopofferend inschreven voor de GENERATION HD1 studie. Klinische studies zijn extreem gecompliceerde experimenten zonder gegarandeerde uitkomsten, en de moedige bijdragen van alle studiedeelnemers hebben HD-onderzoek substantieel vooruitgebracht.
Veel kritieke vooruitgangen in HD-onderzoek zijn alleen mogelijk geweest dankzij de standvastige bijdrage van HD-gemeenschapsleden. Het gen dat HD veroorzaakt werd ontdekt door de deelname van HD-families uit Venezuela – 18.000 mensen die 10 generaties omspanden! De genetische modificatoren die bijdragen aan verschillen in leeftijd van aanvang werden ontdekt dankzij de 4.000 mensen met HD in de Gem-HD Consortium studie. Nu worden vooruitgangen in het tijdperk van klinische studies gemaakt dankzij zelfopofferende studiedeelnemers. Het is bemoedigend dat de resultaten van de GENERATION HD1 studie zijn toegevoegd aan de groeiende wetenschappelijke literatuur.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
