Roche Fase II GENERATION HD2-studie van start

Roche heeft vorige maand een brief aan de gemeenschap vrijgegeven, waarin ze uitleggen dat hun Fase II klinische studie naar het huntingtine-verlagende medicijn tominersen nu van start is gegaan. Lees meer over wat dit betekent in dit artikel en tijdens het recente HDSA Research Webinar, met vertegenwoordigers van het bedrijf.

De ups en downs van huntingtine-verlaging

Tominersen is een type medicijn dat een ASO wordt genoemd, dat erop gericht is de niveaus van het huntingtine-eiwit te verlagen en wordt toegediend via ruggenprikken. Mensen met de ziekte van Huntington maken een uitgebreide vorm van het huntingtine-eiwit aan, door een expansie in hun huntingtine-gen. Door de hoeveelheid van het uitgebreide huntingtine-eiwit te verminderen, hopen wetenschappers die aan deze medicijnen werken dat ze de progressie van symptomen van Huntington kunnen vertragen of stoppen. Veel bedrijven werken aan huntingtine-verlaging met verschillende soorten medicijnen, waaronder Roche, Wave, uniQure en PTC therapeutics.

Het pad van tominersen van het onderzoekslaboratorium naar deze meest recente klinische studie is zeker hobbelig geweest. Een studie van tominersen die in 2019 werd afgerond, was de eerste die aantoonde dat het mogelijk was om de niveaus van het huntingtine-eiwit te verlagen. Het bleek ook veilig te zijn bij mensen gedurende de 3 maanden durende studie. In een daaropvolgende Fase III-studie, genaamd GENERATION HD1, werden meer dan 800 deelnemers ingeschreven om te testen of tominersen de tekenen en symptomen van Huntington zou kunnen verbeteren. Helaas werd GENERATION HD1 vroegtijdig stopgezet vanwege veiligheidsproblemen. We begrijpen de redenen hiervoor nog steeds niet volledig, maar deelnemers die de hoogste en meest frequente dosis van het medicijn kregen, deden het op veel vlakken slechter dan patiënten die het placebo kregen, precies het tegenovergestelde van wat we hadden gehoopt.

Roche-wetenschappers hebben vervolgens lang alle bevindingen van GENERATION HD1 bestudeerd en ontdekten enkele trends die suggereerden dat tominersen sommige proefdeelnemers mogelijk heeft geholpen, vooral degenen die jonger waren en de studie begonnen met minder prominente symptomen van HD. Dit type analyse waarbij wetenschappers terugkijken naar subsets van de data wordt “post hoc” genoemd. De originele GENERATION HD1-studie was niet ontworpen om de vraag te beantwoorden of het medicijn beter is voor deze categorie Huntington-patiënten, maar er lijkt wel een potentieel veelbelovend patroon te zijn. Om deze vraag goed te beantwoorden, moeten Roche-wetenschappers een nieuwe klinische studie uitvoeren en zo is GENERATION HD2 ontstaan.

GENERATION HD2 – een nieuwe aanpak voor vragen over tominersen

Deze nieuwe studie zal proberen verschillende vragen te beantwoorden over de mogelijkheid om tominersen als behandeling voor Huntington te gebruiken, met focus op de veiligheid van het medicijn en of het zijn doel (huntingtine) goed bereikt.

• Ten eerste hopen wetenschappers te kunnen beantwoorden of lagere doses tominersen veilig zijn als langetermijnbehandeling voor deze jongere, minder gevorderde subgroep van Huntington-patiënten. Net als bij eerdere studies zullen er veel verschillende metingen worden gedaan om de veiligheid van de deelnemers te controleren.
• Ten tweede zullen ze onderzoeken of tominersen invloed heeft op biomarkers van Huntington, dingen die kunnen worden gemeten in bloed of ruggenmergvloeistof om een beeld te krijgen van de hersengezondheid. Dit zal onder andere het eiwit NfL omvatten, waarvan de niveaus stijgen bij mensen die symptomen van neurodegeneratieve ziekten hebben.
• Ten derde zullen ze beoordelen hoe goed het medicijn zijn doel bereikt in deze meer gerichte patiëntengroep. Dit zal een meting van het huntingtine-eiwit zelf omvatten, waarvan we verwachten dat het verlaagd zal worden, zoals we hebben gezien in eerdere tominersen-studies.
• Ten slotte zullen ze ook kijken naar hoe tominersen het denken, de bewegingen en het gedrag van mensen beïnvloedt.

Iedereen die aan deze studie deelneemt, wordt willekeurig toegewezen aan een van de drie groepen, waar ze ofwel een lage dosis van 60 mg tominersen, een hogere dosis van 100 mg tominersen, of een placebodosis krijgen. Beide doses zijn lager dan de 120 mg die in GENERATION HD1 werd getest. Net als bij eerdere tominersen-studies zal het medicijn via een ruggenprik worden toegediend, maar in deze studie zal iedereen elke 4 maanden hun dosis krijgen voor een totale behandelings- en monitoringsperiode van 16 maanden. Verzamelde gegevens zullen ongeveer elke 4 maanden worden beoordeeld door een onafhankelijke datamonitoringcommissie (iDMC) die de veiligheid van de studie zal monitoren en naar de klinische en biomarkergegevens zal kijken om te zien hoe de zaken vorderen. Dit is vertrouwelijk, tenzij er ernstige problemen zijn, en volledig onafhankelijk van Roche’s eigen analyse van de gegevens die zal plaatsvinden wanneer de studie eindigt.

Wie zullen er aan deze nieuwe studie deelnemen?

Deze nieuwe studie zal 16 maanden duren en ongeveer 360 deelnemers zullen worden ingeschreven. Om hun post-hoc analyse van GENERATION HD1 op te volgen, zal deze studie deelnemers van 25-50 jaar oud inschrijven die alleen de allereerste tekenen van Huntington hebben. Je hebt misschien de termen “prodromaal” of “vroeg manifest” gelezen, wat de wetenschappelijke manier is waarop artsen en onderzoekers verwijzen naar mensen met Huntington rond de tijd dat bewegingssymptomen verschijnen.

De studie zal plaatsvinden op 4 continenten met locaties in 15 landen verspreid over Noord-Amerika, Europa, Zuid-Amerika en Oceanië. Precieze informatie over de locaties zal beschikbaar komen zodra ze elk zijn goedgekeurd en zal worden geplaatst op klinische studieregisters zoals www.clinicaltrials.gov (wereldwijd) en www.hdtrialfinder.org (Noord-Amerika), maar locaties worden verwacht in Argentinië, Oostenrijk, Australië, Canada, Denemarken, Frankrijk, Duitsland, Italië, Nieuw-Zeeland, Polen, Portugal, Spanje, Zwitserland, VK en de VS. Elke locatie kan iets andere regels hebben over deelnemerswerving, bijvoorbeeld hoe dicht bij de locatie je moet wonen om in aanmerking te komen voor deelname, en niet alle locaties van eerdere tominersen-studies zullen deelnemen aan de GENERATION HD2-studie. Houd er rekening mee dat de meeste klinische studies werven via sterke relaties tussen artsen en patiënten.

Personen die eerder deelnamen aan een studie met tominersen zouden alleen in aanmerking komen voor deelname aan GENERATION HD2 als ze de placebodosis hadden ontvangen. Roche verklaarde dat hun beslissing om personen uit te sluiten die eerder tominersen hadden ontvangen niet lichtvaardig was genomen, en werd genomen “na uitgebreid overleg met HD-experts en gemeenschapsleiders.” Dit nieuws, en de smallere leeftijdsrange voor geschiktheid, kan voor sommigen zeer teleurstellend zijn. Maar Roche is vastbesloten om belangrijke veiligheidsvragen over tominersen te beantwoorden, gebaseerd op eerdere gegevens. Hoewel deze studie zich zal richten op jongere mensen met minder gevorderde HD-symptomen, benadrukte Roche dat ze de complete reeks patiënten die de HD-gemeenschap vormen niet zijn vergeten, noch de toewijding van eerdere deelnemers, en er kunnen in de toekomst andere mogelijkheden zijn voor deze mensen.

Hoe kan ik meer te weten komen over GENERATION HD2?

Roche nam vorige week deel aan een HDSA Research Webinar waar meer specifieke details van de studie werden besproken, inclusief de precieze criteria voor deelname en leden van de Huntington-gemeenschap stelden hun eigen vragen rechtstreeks aan de wetenschappers bij Roche. Je kunt deze webinar hier terugkijken tot begin april 2023. Blijf HDBuzz volgen voor meer nieuws terwijl de zaken vorderen.

Meer informatie

• Roche Gemeenschapsbrief