Hallo, het HDBuzz-team dat present is op de Hereditary Disease Foundation (@hdfcures) 2022 Milton Wexler Biennial Symposium in Boston heet u welkom! Dit is het begin van een opwindend nieuw tijdperk voor HDBuzz. Dankzij de nieuwe samenwerking met @hdfcures zijn we nu in staat om veel voordrachten van dit symposium die voorheen niet toegankelijk waren via sociale media, live te tweeten.

Waar naar toe met de ziekte van Huntington

Er volgen twee lezingen vanavond bij het begin van dit symposium waarin wordt besproken wanneer de ZvH kan worden behandeld, en hoe de behandelingseffecten van het huntingtine-verlagende medicijn tominersen moeten geïnterpreteerd worden.

Het ideale moment om de ZvH te behandelen

De eerste lezing van het symposium is van Sarah Tabrizi van de UCL. Sarah zal met ons praten over wanneer men best begint met de behandeling van mensen met de ZvH. Zij herinnert ons eraan dat we, lang voordat tekenen en symptomen van de ziekte bij patiënten optreden, met een genetische test kunnen bepalen of een persoon de ZvH zal ontwikkelen.

Dankzij vele onderzoeken waaraan ZvH-families hebben deelgenomen, zoals PREDICT-HD en ENROLL-HD, weten we veel over het begintijdstip van de ziekte. De HD Young Adult Study (HD-YAS) had tot doel vast te stellen wanneer biomarkers van de ZvH voor het eerst detecteerbaar werden bij deelnemers met een positieve ZvH-test, op een ogenblik dat zij nog tientallen jaren verwijderd zijn van symptomen. HDBuzz schreef over HD-YAS toen het voor het eerst werd gepubliceerd door de laboratoriumgroep van Dr. Tabrizi (https://nl.hdbuzz.net/286 ).

Er werden veel verschillende metingen uitgevoerd tijdens dit onderzoek, o.a. diverse soorten hersenscans en beeldvorming. De wetenschappers in de studie onderzochten hoe deze verschillende metingen veranderden met de leeftijd van de deelnemer, het CAG-aantal en andere factoren.

Veel van de metingen, waaronder denk- en psychiatrische testen, lieten geen verschil zien tussen de deelnemers met en zonder ZvH-genexpansie. Van de 8 onderzochte hersengebieden was slechts één gebied (het putamen, dat is het deel dat het meest door de ZvH werd getroffen) iets kleiner in de groep met de ZvH in vergelijking met de controlegroep.

Interessant is dat de niveaus van een biomarker die NfL (neurofilament light) wordt genoemd, significant verhoogd waren in de ZvH-groep in vergelijking met de controlegroep. De niveaus waren echter nog steeds erg laag, wat duidt op een beperkte neurodegeneratie. Veel andere biomarkers van ruggenmergvocht werden beoordeeld (ongeveer een dozijn!), en alleen NfL-niveaus gaven een verschil tussen mensen met en zonder de ZvH.

Al met al is dit geweldig nieuws. Mensen geboren met de ZvH-genexpansie hebben hersenen en biomarkers die niet te onderscheiden zijn van mensen zonder ZvH. Zelfs 24 jaar voor het voorspelde begin van de symptomen waren er geen duidelijke veranderingen in het denken, in de grootte van de meeste hersengebieden en in veel biomarkers.

MAAR er waren waarneembare veranderingen in NfL-niveaus, wat betekent dat er een biomarker bestaat waar onderzoekers naar kunnen kijken tijdens de allereerste stadia van de ziekte voordat duidelijke symptomen optreden. Deze zeer subtiele waarneembare verandering als gevolg van de ziekte kan betekenen dat dit de beste tijd is om met een behandeling het verlies aan hersencellen te voorkomen. Mensen met de ZvH zijn in bijna alle opzichten volledig gezond, maar er is een biomarker (NfL) waarmee onderzoekers kunnen bepalen of ze beter kunnen worden.

“Deze zeer subtielwaarneembare verandering als gevolg van de ZvH kan wijzen op het juiste moment om een behandeling tegen het verlies van hersencellen aan te vatten - mensen met de ZvH zijn in bijna alle opzichten volledig gezond, maar er is een biomarker (NfL) waarmee onderzoekers kunnen bepalen of ze beter kunnen worden. ”

Vervolgens sprak Dr. Tabrizi over het gebruik van het HD Integrated Staging System (HD-ISS) om de werving voor klinische proeven te stroomlijnen waarover we een paar maanden geleden schreven.

Het HD-ISS deelt naar analogie met het kankerveld mensen met de ZvH in in stadia die genummerd worden van 0 tot 4. Met dit nieuwe systeem kunnen ZvH-onderzoekers en clinici de resultaten tussen verschillende onderzoeken vergelijken. Belangrijk is dat we hopen dat dit nieuwe systeem ZvH-onderzoekers zal helpen bij het uitvoeren van klinische proeven bij patiënten in een veel vroeger stadium van de ziekte.

Mensen met de ZvH hoeven hun stadium niet te kennen en het zal hun dagelijkse leven en zorg niet beïnvloeden. Het zal alleen achter de schermen worden gebruikt voor het organiseren van klinische proeven.

De wetenschappers die dit nieuwe systeem ontwikkelden, deden een grootschalige systematische beoordeling van de verschillende oriëntatiepunten die konden worden gemeten om het ziektestadium aan te geven. Er werden meer dan 20.000 datapunten geanalyseerd! Dit creëerde een zeer robuuste, objectieve dataset waaruit het HD-ISS is gemaakt. Voor een persoon met een bepaald CAG-nummer kunnen wetenschappers voorspellen hoe de ZvH-tekenen en symptomen zich gedurende het leven van die persoon kunnen ontwikkelen.

Momenteel zijn er studies lopende bij mensen in latere ziekte-stadia. Het HD-ISS-systeem creëert een raamwerk dat kan worden gebruikt om kandidaat-deelnemers te selecteren voor nieuwe studies voordat ze symptomen hebben. Hoewel we nog niet helemaal klaar zijn voor studies bij mensen in de vroegste stadia, kijken sommige ZvH-patiënten hier wel naar uit, en het HD-ISS ontwikkelt een systeem om dit mogelijk te maken.

Sarah benadrukt terecht dat het ontwerpen van het HD-ISS niet mogelijk zou zijn zonder de massale deelname van leden van de ZvH-gemeenschap.

Update van Roche over de voortgang van de tominersen-studie

De volgende is Peter McColgan van Roche. Hij gaat spreken over het huntingtine-verlagende middel, tominersen, waarvan de studie vorig jaar werd onderbroken.

Peter gaat ons vertellen over een aantal aanvullende analyses die Roche heeft gemaakt met betrekking tot de stopgezette GENERATION-HD1-studie. Hij dankt terecht de inzet en toewijding van ZvH-families die hieraan deelnamen. Zonder hen zouden we geen gegevens of kennis hebben van een van de eerste HTT-verlagende tests.

In deze fase III-studie kregen de deelnemers elke 8 of elke 16 weken 120 mg tominersen, ofwel een placebo. Hoewel het medicijn de niveaus van het huntingtine-eiwit verlaagde, werden de patiënten niet beter. Bij sommige metingen hadden patiënten die het medicijn kregen zelfs slechtere resultaten dan de placebo-groep.

In de loop van de behandeling veranderden de NfL-niveaus niet veel, maar alarmerend genoeg waren de volumeveranderingen in een deel van de hersenen, de ventrikels genaamd, erger bij deelnemers die het medicijn namen vergeleken met de placebo-groep.

Peter zal nu nieuwe gegevens van de test bespreken! Roche wenst het mechanisme te begrijpen van wat er is gebeurd. Ze willen onderzoeken of ze het HTT kunnen verminderen terwijl ze enkele van de waargenomen negatieve effecten kunnen vermijden.

Peter laat nieuwe gegevens van Roche zien. Deze suggereren een correlatie tussen de hoeveelheid tominersen-medicijn in het CSF (cerebrospinal fluid – hersen- en ruggenmergvocht) en de verlaging van HTT-niveaus in het CSF. Het lijkt er echter op dat er geen correlatie is tussen de veranderende HTT-niveaus in het CSF en klinische metingen.

Vervolgens besprak Peter gedetailleerde gegevens die keken naar verhogingen van NfL in het CSF bij dosering met tominersen. Ze ontdekten dat er geen relatie was. Herinner u dat NfL-niveaus stijgen met schade aan hersencellen. Dus als het niet tominersen is, wat veroorzaakt dan de vroege NfL-piek in het CSF?

De wetenschappers van Roche keken naar de blootstelling aan het medicijn, d.w.z. hoeveel medicijn er daadwerkelijk in het CSF aanwezig is, en de NfL-niveaus die ze in de vroege piek waarnamen. De hoogste tominersen-niveaus hadden de grootste NfL-piek en de grootste hoeveelheid HTT-verlaging tot gevolg.

Vervolgens keken ze of de volumetoename van de ventrikels de klinische resultaten beïnvloedde. Ze ontdekten dat er geen relatie was. De wetenschappers wilden echter proberen uit te zoeken waarom het hersenvolume meer veranderde bij patiënten die het medicijn kregen.

“Roche gelooft dat bij de jongere patiënten met een lager CAG-getal er enige hoop is voor tominersen, en misschien ook enig klinisch voordeel. … Roche gebruikt deze analyse als leidraad voor het ontwerp van de nieuwe studie, met als doelgroep mensen met de ZvH-ymptomen die minder gevorderd zijn en die een lagere CAG-repeatlengte hebben. ”

Toename van het ventrikelvolume gaat samen met een toename van de hoeveelheid immuuncellen, zoals witte bloedcellen die leukocyten worden genoemd. Interessant is dat er geen verandering is in het totale hersenvolume, ook al neemt het ventrikelvolume toe. Peter suggereert dat dit betekent dat er bij deze patiënten geen hersenatrofie (verschrompeling) is.

Op basis van de nu beschikbare gegevens is Roche niet in staat om een onderscheid te maken tussen “on-target” en “off-target” effecten van tominersen - dat wil zeggen tussen effecten die ze willen en verwachten en afkomstig zijn van het medicijn versus de effecten die ze niet verwachten. Wat ze wel weten is dat sommige van de negatieve veranderingen die ze zien in verband met de grotere ventrikels waarschijnlijk te wijten zijn aan een ontsteking in de hersenen.

Nu gaat Peter verder met de “post-hoc-analyse”, een gegevensanalyse uitgevoerd na de test, waarbij mensen die met tominersen werden behandeld in verschillende groepen werden opgesplitst om te zien of het medicijn bij sommigen een positief effect had. Het is belangrijk op te merken dat een post-hoc-analyse probeert vragen te stellen op basis van gegevens waarvoor het onderzoek niet ontworpen werd - dus dit alles moet met een korreltje zout worden genomen.

Bij de jongere patiënten in de studie met een lager CAG-getal gelooft Roche dat er enige hoop is voor tominersen. Misschien was er voor hen ook enig klinisch voordeel. Merk op dat deze bevindingen NIET statistisch significant zijn. Roche gebruikt deze analyse als leidraad voor het ontwerp van een nieuwe studie, om mensen met een lagere CAG-herhalingslengte en minder gevorderde ZvH-symptomen te behandelen.

Tijdens deze nieuwe fase 2-studie wordt ook een lagere dosis tominersen getest om “het volledige therapeutische spectrum van het medicijn te onderzoeken”. Omdat ze al gegevens hebben over de effecten van hogere doses, zal deze lagere dosis een leemte in hun gegevens opvullen. Ze zijn van plan om het medicijn slechts om de 16 weken toe te dienen en zullen lagere doses van 100 en 60 mg gebruiken. Roche weet uit de GENERATION-HD1-studie dat een dosering om de 16 weken goed werd verdragen in de patiëntensubgroep waarop ze zich nu richten, d.w.z. jongere mensen met minder ernstige symptomen van de ZvH.

Over het algemeen is Roche van mening dat hun gegevens verder onderzoek ondersteunen naar tominersen als een therapeutisch middel voor de ZvH. Hoewel de weg om tot deze conclusie te komen naar teleurstellingen leidde, gelooft Roche dat de gegevens hoop suggereren en ondersteunen ze de aanvullende proeven voor tominersen.

Dit is het voor deze 1ste dag. We zijn morgenochtend terug voor interessante updates over verschillende klinische onderzoeken. Blijf kijken!

Bezoek hun website voor meer informatie over de Heredtiary Disease Foundation, (https://www.hdfoundation.org/ ). Voor meer informatie over de wetenschap die wordt besproken op #HDF2022, stem je af op een live webinar op 15 september om 12.00 uur EST! Hier registreren. Je kunt HDF ook volgen op Facebook, Instagram en Twitter om ervoor te zorgen dat je toekomstige webinar-updates niet mist.