Vorige maand brachten we positief nieuws over de uniQure’s AMT-130 studie, een gentherapie die via hersenchirurgie wordt toegediend om het huntingtine (HTT) te verlagen. Gegevens die in juni door uniQure werden vrijgegeven suggereerden dat AMT-130 veilig was en goed werd verdragen door de kleine groep deelnemers die met een lage dosis van het medicijn werd behandeld. Nu zijn we terug met een update over een behandeling met een hogere dosis AMT-130. Deze nieuwe reeks gegevens toont aan dat de hogere dosis van het medicijn ernstige bijwerkingen kan veroorzaken. Dit betekent niet noodzakelijk dat de AMT-130 niet werkt en niet verder zal worden onderzocht, het betekent wel dat we een pauze inlassen, echt gaan onderzoeken wat de gegevens ons zeggen, en een veilig plan moeten uitwerken voor mensen die met het medicijn worden behandeld.

Ondanks tegenslagen wordt HTT-verlaging door veel onderzoekers nog steeds als een goede strategie beschouwd

Een voordeel voor onderzoekers van de ziekte van Huntington (ZvH) is dat we precies weten waardoor de ziekte wordt veroorzaakt: een verlenging van het HTT-gen. Het verlengde HTT-gen produceert een verlengd HTT-bericht dat vervolgens wordt verwerkt tot een verlengde vorm van het HTT-eiwit en schade aanricht in hersencellen. Dus in theorie zou minder verlengd HTT-eiwit de symptomen van de ZvH deels kunnen onderdrukken, omdat het de directe oorzaak van de ziekte aanpakt. Dit betekent dat ondanks recente tegenslagen bij verschillende klinische onderzoeken die zijn ontworpen om HTT-niveaus te verlagen, HTT-verlaging door veel onderzoekers nog steeds wordt beschouwd als een aantrekkelijke strategie voor ZvH-therapieën.

Er zijn verschillende manieren waarmee onderzoekers HTT proberen te verlagen. Alles begon met antisense-oligonucleotiden (ASO’s). Dit zijn korte sequenties die zich selectief binden aan specifieke berichten waardoor deze worden vernietigd. Zonder het bericht kan er geen eiwit worden gevormd. Dus het gen blijft intact, maar het eiwit wordt nooit geproduceerd. Dit type HTT-verlagende technologie wordt onderzocht door Roche met hun tominersen medicijn. Recent laste Roche een pauze in om de juiste dosis en juiste patiëntenpopulatie te bepalen. In hun lopende Fase I/II-studie (WVE-003, SELECT-HD) maakt Wave Life Sciences ook gebruik van ASO’s om selectief enkel het verlengde HTT te verlagen.

Een andere manier om in klinisch onderzoek HTT te verlagen maakt gebruik van “splice-modulatoren” (splits-modulatoren). Dit zijn medicijnen die de manier waarop de genetische boodschap wordt verwerkt veranderen. Net als een verhaal heeft elk gen een begin, een midden en een einde. Het einde is een specifieke sequentie die moleculen in de cel de opdracht geeft om het lezen van de gen-code te beëindigen. Splice-modulatoren bewerken de genetische boodschap zodat de eindcode naar voor wordt verplaatst, waardoor de gen-sequentie wordt verstoord. Dus in plaats van een begin, een midden en een einde, is het een verhaal met slechts een begin en een einde. Voor de cel is dit betekenisloos. Ze herkent dit en stopt met de productie van het eiwit.

HDBuzz schreef onlangs over de splice-modulator branaplam, onderzocht door Novartis in de VIBRANT-HD studie waarvoor de dosering vanwege veiligheidsproblemen werd opgeschort. Een andere splitsingsmodulator, PTC-518, wordt onderzocht door PTC Therapeutics. Hoewel PTC-518 op een vergelijkbare manier werkt als branaplam, suggereert een onderlinge vergelijking van deze medicijnen dat ze eigenlijk heel verschillend zijn. Dus slecht nieuws voor de een betekent niet noodzakelijk slecht nieuws voor de ander. We wachten nog steeds met spanning op nieuws over de PTC-518-proef!

AMT-130 is een eenmalige gentherapiebenadering om het HTT te verlagen

“Wetenschappers van uniQure zijn van mening dat de hogere medicijndosis niet noodzakelijkerwijs het HTT in elke cel verder zal verlagen, maar dat meer medicijn betekent dat het HTT-niveau van meer hersencellen met eenzelfde hoeveelheid zal worden verlaagd. ”

Een derde manier om HTT te verlagen maakt gebruik van gentherapie. Dit is de technologie die door uniQure wordt gebruikt met AMT-130. Dit medicijn werkt met een onschadelijk virus dat aan DNA instructies geeft om het HTT-bericht te vernietigen. Het HTT-gen bestaat nog steeds in zijn oorspronkelijke vorm, maar nu bevat de cel een nieuw bericht dat de productie van het HTT-eiwit zal verhinderen. Omdat cellen met het onschadelijke virus geïnfecteerd werden, kunnen ze de HTT-verlagende boodschap zelf produceren. Dit betekent dat AMT-130 een eenmalige ingreep is: de therapie uitvoeren via één enkele procedure, en de cellen zullen voortaan doorgaan met het maken van de instructies waarmee ze het HTT kunnen verlagen. Dit is zowel spannend als zenuwslopend. Hoewel dit betekent dat er maar één behandeling nodig is, betekent dit ook dat eventuele veranderingen waarschijnlijk onomkeerbaar zijn.

AMT-130 wordt met hersenchirurgie rechtstreeks in de hersenen ingebracht op plaatsen waar dit noodzakelijk is. Omdat hersenchirurgie altijd riskant is werd deze proef heel langzaam en zo voorzichtig mogelijk uitgerold. Nadat de eerste 2 operaties waren voltooid, werden de deelnemers onderzocht om zeker te zijn dat er geen onmiddellijke negatieve effecten volgden. Toen alles goed ging, werd de ingreep ook toegepast bij de overige deelnemers aan de studie.

Het onderzoek met AMT-130 wordt HD-Gene-TRX1 genoemd. Het is een Fase I/II studie die is ontworpen om de veiligheid en verdraagbaarheid van het medicijn te onderzoeken, en om de juiste dosis te bepalen voor huntington-patiënten. Omdat een van de hoofddoelen van deze studie het vinden van de juiste dosis is , worden 2 groepen onderzocht: een groep met een lage dosis en een groep met een hoge dosis. Wetenschappers van uniQure zijn van mening dat een hogere dosis van het medicijn niet noodzakelijkerwijs het HTT in elke cel verder zal verlagen, maar dat meer medicijn zal betekenen dat het HTT-niveau van een groter aantal hersencellen met eenzelfde hoeveelheid zal worden verlaagd.

In totaal nemen 36 personen deel aan het AMT-130-onderzoek van uniQure: 10 deelnemers zullen na een imitatie-ingreep fungeren als controlegroep, dit is een cruciaal onderdeel van elk onderzoek. Van de 26 overige deelnemers werden er 12 behandeld met een lage dosis AMT-130. De 14 overige worden behandeld met de hoge dosis. Tot nu toe werd de ingreep uitgevoerd op 12 van hen.

12 maanden na operatie in juni 2021 kregen we een update van uniQure over de personen die werden behandeld met de lage dosis [zie HDBuzz (https://en.hdbuzz.net/327 )]. In die groep werden de operaties en het medicijn goed verdragen zonder dat er grote veiligheidsproblemen werden gemeld. UniQure deelde voorlopige gegevens die erop wezen dat in deze groep het HTT lager leek dan in de controlegroep. Hoewel dit opwindend nieuws is omdat het betekent dat de AMT-130 lijkt te doen waarvoor het werd ontwikkeld, werd dit gemeld vanuit een zeer kleine groep: slechts 4 deelnemers.

Sommige deelnemers aan de AMT-130-studie hebben ernstige bijwerkingen gehad

Begin augustus deed uniQure een aankondiging over deelnemers uit de hoge dosisgroep in het AMT-130-onderzoek. Drie deelnemers (van de 14) uit deze tak van de studie bleken ernstige bijwerkingen te vertonen. Dit werd gemeld door een onafhankelijke veiligheidsbeoordelingscommissie. Twee mensen die in Europa een operatie ondergingen, meldden zwellingen en een derde persoon, behandeld op een locatie in de VS, meldde kort na de operatie ernstige hoofdpijn en gerelateerde symptomen. Hoewel dit zeer verontrustend en teleurstellend nieuws is, is het belangrijk dat alle drie de patiënten volledig of grotendeels zijn hersteld en nu uit het ziekenhuis zijn ontslagen.

Wat biedt de toekomst voor AMT-130?

“Hoewel dit zeer verontrustend en teleurstellend nieuws is, is het belangrijk dat de drie patiënten volledig of grotendeels zijn hersteld en uit het ziekenhuis werden ontslagen. ”

Er zijn veel theorieën over het waarom van deze bijwerkingen bij de patiënten, waaronder een vorm van immuunreactie. Er is echter nog geen duidelijke of definitieve verklaring en we moeten wachten op meer informatie voordat we conclusies trekken.

Hoewel de veiligheidsbeoordelingscommissie niet veronderstelt dat de waargenomen effecten in de groep met hoge doses te wijten zijn aan het medicijn zelf, zijn de ingrepen voor de resterende 2 deelnemers aan deze tak van het onderzoek voorlopig stopgezet. De tak met lagedosisdeelnemers loopt verder zoals gepland, en alle deelnemers aan het onderzoek - zowel die met lage als die met een hoge dosis - zullen voor de duur van het onderzoek worden opgevolgd. uniQure verwacht nog steeds verdere gegevens van de proef te kunnen rapporteren volgens het oorspronkelijk geplande schema en we mogen begin 2023 verdere updates van het bedrijf over dit onderzoek verwachten.

Wat betekent dit voor HTT-verlaging als aanpak voor de behandeling van de ZvH?

De ZvH-gemeenschap heeft teleurstellend nieuws ontvangen van meerdere HTT-verlagende onderzoeken en dat creëert het gevoel dat deze aanpak misschien geen goede strategie is om de ZvH te behandelen. Het is echter belangrijk om een paar dingen in gedachten te houden, want niet alles is verloren. De problemen zijn divers en verschillen van onderzoek tot onderzoek. Wij hebben enkel theorieën waarom het is misgelopen en die mogelijk niets met de ziekte zelf te maken hebben. Het gaat ook om mensen met symptomen en misschien zijn zij gevoeliger voor mogelijke bijwerkingen van deze medicijnen. Het is belangrijk op te merken dat geen van deze onderzoeken ons een definitief antwoord heeft gegeven of HTT-verlaging bij mensen met de ZvH de symptomen zal verbeteren of het verloop van de ziekte zal veranderen. Het uniQure-onderzoek loopt verder en we hopen dat de eerstvolgende gegevens die vrijgegeven wordenenig licht kan/kunnen werpen op deze belangrijke vraag.