uniQure is een bedrijf dat gespecialiseerd is in gentherapie en werkt aan een experimenteel medicijn voor de ziekte van Huntington (ZvH), AMT 130 genaamd, dat wordt toegediend via hersenchirurgie. Deze genetische benadering werd nog nooit eerder gebruikt voor de behandeling van de ZvH en veiligheid is de topprioriteit voor de eerste studies bij mensen. Op donderdag 23 juni werden in een persbericht en een publieke presentatie gegevens van de afgelopen 12 maanden meegedeeld over de veiligheid en de huntingtineverlaging bij de eerste groep van 10 mensen die de operatie ondergingen. HDBuzz had een gesprek met Dr. Ricardo Dolmetsch, President/directeur Onderzoek en Ontwikkeling bij uniQure om de meegedeelde gegevens te verduidelijken. Over het algemeen werden zowel het medicijn als de operatie goed verdragen, zonder dat er grote veiligheidsproblemen zijn opgetreden. Het kan moeilijk zijn om huntingtineverlagende gegevens van zo'n kleine groep te interpreteren, maar wat we tot nu toe weten, lijkt veelbelovend. Laten we even nagaan wat het betekent en wat de toekomst biedt voor deze studie.

De eerste gentherapie voor de ZvH

Laat ons beginnen met een opfriscursus over de basis van dit onderzoek. Gentherapie is een techniek die tot doel heeft het DNA waaruit levende wezens zijn opgebouwd permanent te wijzigen. Er zijn verschillende en verschillende methoden om medicijnen naar bepaalde delen van het lichaam en de hersenen te transporteren. Het belangrijkste punt is dat gentherapie gericht is op duurzaamheid, een eenmalige afgifte om een genetische ziekte bij de wortel aan te pakken. De meeste huntington-gentherapieën zijn gericht op een techniek die huntingtineverlaging wordt genoemd. Die richt zich op het huntingtine-gen of zijn genetische boodschappermolecule, het RNA. Het doel is om het gen uit te schakelen en de hoeveelheid schadelijk huntingtine-eiwit dat zich ophoopt in de hersenen te verminderen met als doel de verergerende symptomen van de ZvH te vertragen.

uniQure ontwikkelt een huntington-gentherapie genaamd AMT-130. Ze gebruiken hierbij een benadering waarbij een stukje kunstmatig genetisch materiaal wordt verpakt in een onschadelijk virus. Dat wordt dan rechtstreeks afgeleverd in het striatum, het deel van de hersenen dat het meest wordt aangetast door de ZvH. Dit vereist een eenmalige chirurgische ingreep waarbij minuscule gaatjes in de schedel worden gemaakt en kleine naalden worden gebruikt om het virus op zes verschillende locaties diep in de hersenen te injecteren. Het medicijn verspreidt zich zo in veel hersencellen en zet kleine fabriekjes op voor het produceren van een soort genetische microboodschap die de cel vertelt minder huntingtine-eiwit aan te maken .

Stand van zaken m.b.t de klinische huntingtononderzoeken van uniQure

uniQure heeft hun medicijn jarenlang getest in verschillende laboratoriummodellen en dieren, waaronder varkens die het huntington-gen hebben. Toen het erop leek dat ze in een groot dierlijk brein veilig huntingtineverlaging konden bereiken, begonnen ze in 2020 aan de eerste proef bij mensen, bekend als HD-Gene-TRX1. Tot dusver zijn 36 mensen ingeschreven in verschillende cohorten (groepen) van deze studie in de VS en Europa. Sommigen krijgen een lage dosis AMT-130, anderen een hoge dosis en nog anderen ondergaan een imitatieoperatie, waarbij geen naalden worden gebruikt en geen medicijn wordt gegeven, maar kleine gaatjes worden gemaakt.

In uniQure’s persbericht van vorige week en de presentatie gericht op investeerders werden een aantal gegevens meegedeeld over het eerste cohort van 10 deelnemers met de ZvH. Zes van deze personen kregen de lage dosis AMT-130 en vier vormden de ‘controlegroep’ die een imitatieoperatie had ondergaan. Naast aantonen dat het medicijn en de procedure veilig zijn en goed werden verdragen, was uniQure in staat huntingtineverlagende gegevens mee te delen van zeven van de deelnemers, waarvan vier in de AMT-130-groep en drie in de controlegroep. Omdat het over een zeer klein aantal mensen gaat zijn de gegevens variabel en moeten met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden. Dit gezegd zijnde kan er toch reden zijn voor optimisme, zelfs met zo’n kleine groep.

Wat werd er in het persbericht meegedeeld?

Het persbericht van 23 juni deelde basisgegevens mee over de bijwerkingen van de chirurgische ingreep, de niveaus van huntingtine na 1 jaar en een eiwit genaamd NfL dat kan fungeren als een indicator van de gezondheid van de hersenen. Dit ging in de eerste plaats over de veiligheid, gevolgd door informatie over een ‘biomerker’ die aangeeft hoe hersencellen zouden kunnen reageren op de behandeling en een maatstaf kan zijn of het medicijn biologisch werkt zoals het bedoeld is - dit staat bekend als ‘ doeltreffendheid’.

Veiligheid en verdraagbaarheid

Dit is het eenvoudigste stuk om te interpreteren en is absoluut goed nieuws. De 10 deelnemers werden in de loop van een jaar nauwlettend gevolgd en de belangrijkste bijwerkingen die ze ondervonden waren gerelateerd aan de operatie, die over het algemeen zeer goed werd verdragen. De operatie kan het grootste deel van een dag in beslag nemen en één persoon had een bloedklonter door vele uren onbeweeglijk te zijn geweest, die kort daarna verdween. Een andere persoon kreeg na de operatie een delirium, een periode van ernstige verwarring die soms optreedt na de anesthesie en ook dit loste snel op. Dat waren de ernstigste bijwerkingen; andere, minder ernstige, voorbeelden waren hoofdpijn na de operatie en pijn of duizeligheid na lumbale puncties om monsters van ruggenmergvocht te nemen.

Metingen in ruggenmergvocht

De 10 deelnemers in het eerste cohort hadden lumbale puncties voordat ze de operatie kregen (‘baseline’) en vervolgens na één, drie, zes, negen en twaalf maanden. Dit stelde uniQure in staat veranderingen in de niveaus van huntingtine te meten, evenals andere biomerkers, zoals NfL, die kunnen helpen om een beeld te geven van de gezondheid van de hersenen.

• Biomerkers: tijdelijke verhoging van NfL

  Een biomerker is een meetbare indicator in het lichaam die een beeld geeft van een aspect van iemands gezondheid. Voor een neurodegeneratieve ziekte als de ZvH, verandert een ideale biomerker betrouwbaar naarmate de situatie verslechtert en verbetert terug door de behandeling. NfL, dat wordt afgegeven door zieke hersencellen, heeft de neiging toe te nemen naarmate de ziekte vordert. Het wordt dus steeds vaker gemeten als onderdeel van klinische studies bij mensen. Een kortstondige toename van NfL kan echter ook wijzen op verschillende soorten stress van de hersencellen, zoals tijdelijk veroorzaakt door een invasieve hersenoperatie. Zoals verwacht hadden de HD-Gene-TRX1-deelnemers die het medicijn ontvingen een toename van NfL die direct na de operatie omhoog ging en langzaam terugkeerde naar de basislijnniveaus. Voor degenen die een schijnoperatie hadden ondergaan maar geen naalden of medicijnen hadden gekregen, bleven de NfL-niveaus in die periode ongeveer hetzelfde.

• Doeltreffendheid: verlaagde huntingtineniveaus

  Het doel van uniQure’s therapie, vanuit biologisch oogpunt, is de genetische ‘boodschap’ die door het huntingtine-gen wordt gecreëerd aan te pakken, waardoor er minder huntingtine-eiwit in de hersencellen wordt aangemaakt. Dus voor AMT-130 betekent ‘target engagement’/doeltreffendheid lagere niveaus van huntingtine. Men was alleen in staat om nauwkeurige voor-en-na-metingen te doen bij een subset van deelnemers, maar ondanks deze hindernis lijkt het er nu al op dat AMT-130 het huntingtine-eiwit verlaagt. Men ontdekte dat bij mensen die het medicijn kregen het huntingtineniveau na verloop van tijd daalde, en na 12 maanden gemiddeld ongeveer 50% lager was. De mensen in de placebogroep hadden veel variatie in de niveaus van huntingtine in hun ruggenmergvocht, maar die zagen er redelijk stabiel uit. Nogmaals, het aantal deelnemers is veel te klein om over statistische significantie te praten, maar over het algemeen lijkt het erop dat het medicijn doet waarvoor het is ontworpen.

De beproevingen en beproevingen van het meten van huntingtine

“Hoewel deze vroege gegevens bemoedigend zijn, AMT-130 doet wat wetenschappers hoopten nl. het verlagen van de huntingtineniveaus, is er nog een lange weg te gaan voordat dit een medicijn zou kunnen zijn voor de behandeling van de ZvH. ”

Idealiter zouden we een slimme manier moeten hebben om direct in de hersenen te kijken naar het huntingtineniveau voor en na de behandeling. Wetenschappers werken aan tracers waarmee we dat kunnen doen, maar die zijn nog niet klaar voor gebruik in geneesmiddelenonderzoek. In plaats daarvan meten wetenschappers de zeer kleine hoeveelheden huntingtine-eiwit in ruggenmergvocht als een goede indicator. Deze metingen zijn een technische uitdaging voor het hele veld van het huntingtononderzoek. Van de 10 mensen in dit deel van de uniQure-studie konden de onderzoekers alleen betrouwbare huntingtineverlagende gegevens krijgen van zeven; vier mensen die het medicijn kregen en drie die de schijnbehandeling kregen. Dit betekent dat we gegevens van een zeer klein aantal mensen bekijken. Hoewel het dus de goede kant op lijkt te gaan, moeten we toch voorzichtig zijn.

Een andere overweging is dat het medicijn van uniQure zowel het gezonde als het schadelijke huntingtine verlaagt, gebaseerd op de deze gegevens met ongeveer 50% bij mensen die de lage dosis AMT-130 kregen. Tijdens de openbare presentatie werd gevraagd of langere blootstelling of hogere doses zouden kunnen leiden tot te veel verlaging van huntingtine, maar dit lijkt om verschillende redenen onwaarschijnlijk.

Het werk dat uniQure in diermodellen heeft gepubliceerd, toont aan dat hogere doses van het medicijn veilig zijn en in de loop van meerdere jaren goed worden verdragen. Bij mensen laten de gegevens tot nu toe zien dat de niveaus van huntingtine in de loop van de tijd steeds lager worden, maar uniQure verwacht dat de verlaging na 12 maanden zal afvlakken, zoals ze hebben gezien in hun diermodelexperimenten. De gegevens tonen ook aan dat hogere doses van het medicijn de huntingtineniveaus niet veel meer verlagen dan de lage doses. In plaats daarvan kan het medicijn zich naar meer delen van de hersenen verspreiden, dus hetzelfde niveau van verlaging wordt gezien in meer gebieden, waarvan zij denken dat het gunstig zal zijn.

Ten slotte zijn er verschillende proefpersonen in de VS en Europa die al hoge doses AMT-130 hebben gekregen, en geen van hen heeft tot nu toe ernstige gevaarlijke bijwerkingen gehad.

Wat biedt de toekomst voor AMT-130?

Hoewel deze prille gegevens bemoedigend zijn en lijken aan te tonen dat AMT-130 doet wat wetenschappers hoopten - het verlagen van de huntingtine-niveaus - is er nog een lange weg te gaan voordat dit een medicijn zou kunnen zijn om de ZvH te behandelen. Er zijn een aantal scenario’s mogelijk die allemaal afhangen van de uitkomst van de resultaten die uniQure in het tweede kwartaal van 2023 zal publiceren.

In het beste en vermoedelijk onwaarschijnlijke scenario zal de volgende publicatie van gegevens uiterst positieve bevindingen hebben (we kunnen maar hopen!). Dat zou uniQure ertoe kunnen aanzetten een versnelde goedkeuring van het medicijn na te streven om mensen met de ZvH zo snel mogelijk te behandelen. Waarschijnlijker is het - maar in dit stadium nog steeds ijdele hoop - dat bij de volgende gegevensupdate de voorlopige conclusies die we tot nu toe hebben getrokken, standhouden: het medicijn lijkt veilig, grijpt in op het doelwit door huntingtine te verlagen en kan misschien enkele indicaties geven van verbetering van de symptomen of het vertragen van de progressie van de ZvH. In een dergelijk scenario zou uniQure waarschijnlijk een veel grotere fase 3-studie lanceren met meer dan 100 patiënten die zijn ingeschreven en verdeeld in controle- en behandelingsgroepen.

We moeten ons echter voorbereiden op de mogelijkheid dat de resultaten in 2023 niet zijn wat we hopen. Een mogelijkheid is dat het medicijn veilig blijft, maar dat het huntingtineniveau niet wordt verlaagd. Dit is misschien niet zo erg als het lijkt, het kan zijn dat het wat tijd kost om een meetbaar effect van AMT-130 te zien, we weten gewoon niet wat we in dit stadium kunnen verwachten. Het slechtste scenario is dat de symptomen van de ZvH bij mensen die de behandeling krijgen sneller lijken te vorderen - vergelijkbaar met de resultaten van de tominersen-studie. In dat geval moet uniQure terug naar de tekentafel.

Afgezien van al die speculaties onderneemt uniQure concrete stappen om de operatie te verbeteren en plant ze toegang tot AMT-130, mochten de resultaten van deze proef gunstig zijn. Een nadeel van deze ‘one-shot’ therapie is dat de procedure zelf de hele dag duurt. Bij een derde cohort van patiënten is uniQure van plan om een veel kortere versie van de operatie te testen, die slechts een halve dag in beslag zou nemen.

Al met al zijn de voorlopige veiligheids- en huntingtineverlagende resultaten van uniQure bemoedigend. We zijn dankbaar voor de dappere deelnemers aan deze ongekende gentherapiestudie en wachten reikhalzend uit naar de volgende publicatie van gegevens.

Deel