Een Spaanse researchgroep plant een klinische studie waarbij extra dosissen biotine en thiamine worden toegediend en de impact onderzocht wordt op motorische symptomen van de ziekte van Huntington. Vastgesteld werd dat sommige eiwitveranderingen die men ziet bij zowel muizen als ZvH-gendragers, ook optreden bij mensen met biotine-thiamine-responsieve basale ganglia-ziekte (BTBGD), een andere zeldzame hersenaandoening. Net als de ZvH beïnvloedt BTBGD het striatum en veroorzaakt het bewegingsproblemen. Dagelijkse inname van biotine en thiamine vitamines is een goedgekeurde behandeling voor BTBGD en is met succes gebruikt door personen met deze aandoening. Een recente publicatie levert enig bewijs dat deze behandeling ook bij de ZvH het proberen waard kan zijn, maar eerst is een grootschalig klinisch onderzoek nodig bij mensen met de ZvH.

Behandeling van de ZvH vanuit een nieuwe invalshoek

Personen met de ZvH zijn drager van een mutatie in het zogenaamde huntingtine-gen waardoor een langer dan normaal huntingtine-eiwit ontstaat. Dit hoopt zich op in de hersenen, wordt verondersteld giftig te zijn voor hersencellen en leidt tot de symptomen van de ZvH. Onderzoek naar de behandeling voor de ZvH heeft zich grotendeels gericht op het huntingtine-gen en -eiwit zelf. Veel van deze behandelingen hebben tot doel het huntingtine-eiwitniveau te verlagen. Diverse methoden om dit te bereiken werden in verschillende studiesmet dit doel in gedachten ontwikkeld , zowel vroeger als nu.

Het onderzoeksveld is echter divers en wetenschappers zoeken vanuit verschillende invalshoeken naar andere behandelingen. Onlangs heeft een Spaanse groep ZvH-onderzoekers de rol van een eiwitgroep - CPEB’s genaamd - onderzocht bij neurodegeneratieve ziekten. Het werk van de onderzoeksgroep werd in september 2021 gepubliceerd in Science Translational Medicine en gepresenteerd door Dr. Jose Lucas op Dag 1 van de CHDI HD Therapeutics-conferentie in maart 2022.

De basistaak van CPEB-eiwitten in cellen is het genetische RNA-berichtmolecuul zo te wijzigen dat het de grootte en de hoeveelheid geproduceerd eiwit beïnvloedt. CPEB’s beïnvloeden de aanmaak van eiwitten door een deel van het RNA-bericht dat de poly-A-staart wordt genoemd te verlengen of in te korten. Deze staart kan op enigszins verschillende locaties worden geplaatst, waardoor één gen verschillende “recepten” kan maken om eiwitten van meerdere lengtes te produceren. Wanneer een poly-A-staart erg kort is geeft dit aan dat het RNA-recept moet worden vernietigd. Daarom kunnen de acties en hoeveelheden van CPEB’s de lengtes en niveaus van belangrijke eiwitmoleculen in cellen aanzienlijk beïnvloeden.

Van CPEB’s tot vitaminetekort

Van CPEB-eiwitten is bekend dat ze een rol spelen bij de ontwikkeling van hersenen en volwassen zenuwcellen. Er zijn veranderingen waargenomen in de acties en niveaus van CPEB’s tijdens het bestuderen van autisme en epilepsie, maar bij neurodegeneratieve ziekten zoals de ZvH zijn CPEB-eiwitten nog niet nauwkeurig onderzocht. In deze recente studie observeerde het team van Lucas veranderingen in CPEB-niveaus in de hersenen van mensen en muizen met het ZvH-gen. Dit bracht hen ertoe om nauwkeuriger te kijken hoe dat de niveaus beïnvloedde van andere RNA-berichten en eiwitten die verband houden met de ZvH en andere hersenziekten.

Een gen dat werd beïnvloed door veranderingen in CPEB-niveaus werd ook geïdentificeerd bij biotine-thiamine responsive basal ganglia ziekte (BTBGD). Dit is een zeer zeldzame genetische aandoening (één op een miljoen) die gewoonlijk optreedt in de vroege kinderjaren. Ze belemmert het vermogen van de hersenen om voedingsthiamine (ook bekend als vitamine B1) te gebruiken. Net als de ZvH veroorzaakt BTBGD schade aan het deel van de hersenen dat het striatum wordt genoemd en leidt het tot problemen met beweging, stemming en denken. Maar in tegenstelling tot de ZvH bestaat er een behandeling die meer kan dan alleen symptomen onderdrukken. Als de behandeling snel gestart wordt nadat de symptomen zijn opgemerkt en biotine en thiamine dagelijks worden toegediend treedt meestal volledig klinisch herstel op. De klinische overeenkomsten tussen BTBGD en de ZvH en de genetische bevindingen van de groep van Lucas brachten hen ertoe te onderzoeken of thiaminedeficiëntie ook zou kunnen voorkomen bij de ZvHen of vitaminesupplementen een manier zou kunnen zijn om het te behandelen.

“Net als de ZvH veroorzaakt BTBGD schade aan een deel van de hersenen dat het striatum wordt genoemd, wat leidt tot problemen met beweging, stemming en denken. Maar in tegenstelling tot de ZvH is er een behandeling die meer kan doen dan alleen de symptomen bestrijden. ”

De onderzoekers ontdekten inderdaad BTBGD-achtige indicaties bij muizen met de ZvH, inclusief thiaminetekort. Ook humaan H-hersenweefsel vertoonde tekenen van thiaminetekort. Dit bracht de onderzoekers ertoe een combinatie van hoge doseringen biotine en thiamine te testen bij twee typen H-muizen. De behandeling stopte het thiaminetekort in de hersenen, verbeterde de gezondheid van de hersenen, en in vergelijking met onbehandelde muizen verminderde het de snelheid waarbij verlies aan zenuwcellen optrad. Op basis van deze observaties denken de onderzoekers dat het mogelijk is dat mensen met de ZvH ook baat kunnen hebben bij toediening van thiamine en biotine.

Bevindingen bij muizen naar mensen verplaatsen?

Deze veelbelovende resultaten bij muizen betekenen niet dat mensen met de ZvH grote hoeveelheden biotine en thiamine moeten gaan innemen. Het onderzoek in muismodellen was beperkt tot de motorische symptomen van de ZvH. Het evalueerde niet de cognitieve en psychiatrische symptomen van de ziekte. Zoals we al vele malen hebben geleerd, kunnen dieren en cellen in een schaal waardevol inzicht bieden in de ZvH en een startpunt zijn voor het testen van therapieën. Maar de enige manier om de veiligheid en effectiviteit van nieuwe behandelingen te testen is door klinische proeven uit te voeren. Tot op heden hebben veelbelovende vitamine-therapieën (bijvoorbeeld CoQ10) niet geleid tot positieve resultaten bij mensen.

Ondanks deze beperkingen wordt in Spanje een gerandomiseerde studie opgezet om biotine en thiamine te gebruiken voor de behandeling van mensen met de ZvH. Bij mensen in de vroege tot middenfase van de ziekte hoopt men dat deze orale therapie de ziekte kan vertragen. Klinische testen kunnen een logische volgende stap zijn, hoewel sommige onderzoekers en clinici zich afvroegen waarom het ontwerp van de proef geen placebogroep bevat ter vergelijking. Echter, vitaminesupplementen toedienen is gemakkelijk uitvoerbaar en bij een hoge gecombineerde dosis van biotine en thiamine al veilig gebleken. Bovendien zijn beide vitamines goedgekeurd door verschillende regelgevende instanties en zijn ze tegen lage kosten verkrijgbaar. We weten dat dit type therapie goed wordt verdragen, veilig is en effectief is voor patiënten met BTBGD, en we kijken uit naar meer nieuws over het komende onderzoek bij mensen met de ZvH. Bij mensen in de vroege tot middenfase van de ziekte hoopt men dat deze orale therapie de ziekte kan vertragen.