Een recente nieuwe methode laat ons toe te “zien” hoe goed huntingtineverlagende medicijnen werken in de hersenen van huntingtondiermodellen. Een internationale samenwerking van wetenschappers uit België, Duitsland, de V.S. en het VK testten hun recent ontwikkelde hulpmiddel, PET-ligand genaamd, in ZvH-muismodellen. Toen deze muizen werden behandeld met een huntingtineverlagende therapie konden de onderzoekers volgen hoe goed de behandeling werkte.

Wat zijn PET-liganden en waarom hebben we er een nodig in het huntingtononderzoek?

PET-liganden of PET-merkstoffen zijn chemische hulpmiddelen waarmee wetenschappers en clinici in verschillende delen van het lichaam kunnen ‘zien’. Ze worden oraal ingenomen of via een intraveneuze injectie ingespoten. Zodra een persoon ermee behandeld is maakt men beelden met een PET-scanner waarbij een specifiek gebied of kenmerk van het lichaam oplicht. Deze methode wordt vaak met regelmatige tussenpozen gebruikt bij kanker, hart- en hersenaandoeningen. Het helpt clinici bij het stellen van een diagnose, het volgen van een ziekteprogressie, of het begrijpen hoe goed een behandeling zou kunnen werken.

Mensen met de ZvH hebben een verlengde vorm van het huntington-gen waardoor een giftig huntingtine-eiwit ontstaat. Deze giftige eiwitvorm kan niet correct worden geassembleerd en vormt daardoor klonters die zich na verloop van tijd ophopen. Meerdere bedrijven en organisaties doen onderzoek naar huntingtineverlagende medicijnen die tot doel hebben de vorming van deze giftige klonters te beperken. Deze medicijnen worden bestudeerd in laboratoria en in de kliniek. Zij bestaan in verschillende vormen waaronder antisense-oligonucleotiden, gentherapie en splice-modulerende methoden. We hebben ze allemaal besproken (https://nl.hdbuzz.net/313). Over het PET-ligand in dit recente onderzoek hebben we eerder geschreven in https://nl.hdbuzz.net/314. Het bindt zich aan giftige huntingtine- klonters en kan worden gebruikt om deze te visualiseren. Dit kan nuttig zijn om de opbouw van huntingtine in de hersenen van een persoon in de loop van de tijd te volgen en ook om te zien hoe de niveaus van huntingtine veranderen als reactie op huntingtine-verlagende medicatie.

Het idee om met een PET-ligand huntingtontherapieën te volgen is om een aantal redenen aantrekkelijk. Ten eerste is de procedure niet-invasief. In vergelijking met de huidige methoden waarbij ruggenmergvocht wordt geanalyseerd na een lumbaalpunctie is het ook minder omslachtig om de veranderende huntingtineniveaus te volgen. Ten tweede zouden PET-liganden ons in staat stellen om precies te zien in welke hersengebieden welk niveau van huntingtineverlaging optreedt. Het meten in ruggenmergvocht geeft slechts een indicatie voor wat er in de hersenen als geheel gebeurt. Ten derde zouden PET-liganden een specifieke uitlezing geven voor de gemuteerde vorm van het huntingtine-eiwit. De meeste actuele methoden meten de totale huntingtineniveaus, de normale en toxische samen.

PET-liganden kunnen ons helpen de progressie van huntingtonachtige symptomen in diermodellen te bestuderen

De auteurs van dit recente artikel hebben eerst beoordeeld hoe goed het PET-ligand de giftige eiwitklonters in hersenmonsters van verschillende ZvH-muismodellen kon binden. Ze toonden aan dat het PET-ligand feller oplichtte naarmate de huntingtonmuizen ouder werden, terwijl de hersenen van muizen zonder ZvH donker bleven. Dit viel samen met het verschijnen van huntingtineklonters die men kon waarnemen tijdens microscopisch onderzoek van de hersenen.

Vervolgens toonden ze aan dat het PET-ligand exact dezelfde klonters bond in hersenmonsters van ZvH-muismodellen en een post-mortem hersenmonster van een patiënt met de ZvH. Dit is goed nieuws; het betekent dat het PET-ligand het verwachte doelwit - de giftige huntingtine-klonters - bindt De onderzoekers onderzochten vervolgens hoe het PET-ligand in staat is de ZvH te volgen in levende muismodellen. PET-scans werden op 4 tijdstippen genomen. Bij de normale muizen werden geen veranderingen waargenomen, maar bij huntingtonmuizen lichtten de hersenen op in de loop van de tijd. Dit wijst op het ontstaan van giftige klonters huntingtine-eiwit.

De effecten van huntingtineverlagende behandelingen in de hersenen in realtime

Om te zien of het nieuwe PET-ligand nuttig kan zijn om de effectiviteit van huntingtontherapieën te meten werden verschillende muismodellen behandeld met een huntingtine-verlagend medicijn. Het gebruikte medicijn in deze studie is een zogenaamde ZFP, een eenmalige gentherapie waarbij een virus in de hersenen wordt geïnjecteerd. HDBuzz schreef over dit type huntingtineverlagend medicijn als een mogelijke behandeling voor de ZvH, zie https://nl.hdbuzz.net/275. Hoewel het veelbelovend leek in laboratoriummodellen werd het medicijn nog niet getest in een klinische test bij mensen.

Om de effecten van ZFP een tijdlang te kunnen volgen, kregen de huntingtonmuizen een echte ZFP-behandeling aan de ene kant van hun hersenen en een dummy- of ‘controle’ -behandeling aan de andere kant. Een reeks PET-scans tijdens de testperiode toonde aan dat rond het met ZFP geïnjecteerde gebied minder klonters toxisch huntingtine werd opgebouwd in vergelijking met de dummy-behandeling aan de andere kant. Het ZFP-medicijn op jongere leeftijd geven was effectiever dan later in het leven. Deze bevinding is belangrijk, omdat het suggereert dat huntingtineverlagende behandelingen misschien het beste werken in de zeer vroege stadia van de ziekte.

“De PET-liganden bevestigen dat huntingtineverlagende behandelingen het beste werken wanneer ze vroeg tijdens het ziekteverloop worden toegediend. ”

Naast het bekijken van de huntingtine-klonters met het nieuwe PET-ligand zocht het team ook naar merkers voor een specifieke soort hersencellen die men medium stekelige neuronen noemt. Bij mensen met de ZvH wordt dit type hersencel beschadigd naarmate de ziekte vordert. Muizen die werden behandeld met het huntingtineverlagende ZFP hadden meer tekenen van gezonde medium stekelige neuronen dan de controlemuizen. Dat kan erop wijzen dat het verlagen van het toxische huntingtine-eiwit de zenuwcellen zou kunnen beschermen.

Belangrijk is dat de wetenschappers hun bevindingen reproduceerden in een ander huntingtonmuismodel en met een extra methode om huntingtine te verlagen. Ze voerden ook meerdere belangrijke controle-experimenten uit om te bewijzen dat hun aanpak – huntingtondieren, huntingtineverlagende behandelingen en PET-liganden – goed werkten. De belangrijkste conclusie van al deze experimenten is dat dit nieuwe PET-ligand nuttig is om klompjes toxisch huntingtine te meten in meerdere modellen die over een tijdsverloop met diverse medicijnen zijn behandeld. Bovendien bevestigen de PET-liganden dat huntingtineverlagende behandelingen best werken wanneer ze vroeg in het ziekteverloop worden toegediend.

Wat biedt de toekomst voor huntingtine PET-liganden?

Hoewel het goed nieuws is dat dit hulpmiddel kan worden gebruikt om symptomen op te sporen en ook de effecten van huntingtineverlagende behandelingen in huntingtonmuismodellen kan laten ‘zien’, is het nog afwachten of deze middelen even nuttig zijn bij mensen met de ziekte. Er loopt al een onderzoek om te testen of het huntingtine-PET-ligand veilig is bij hen. Als het veilig blijkt, zullen vervolgonderzoeken moeten aantonen dat het kan worden gebruikt om de progressie van huntingtonsymptomen bij mensen te volgen. Het is voor onderzoekers van cruciaal belang te weten of het PET-ligand kan worden gebruikt om te controleren hoe huntingtineverlagende medicijnen de accumulatie van de giftige klonten bij mensen kan vertragen of onderbreken.

De auteurs van dit artikel benadrukken ook een aantal andere uitdagingen bij het gebruik van dit PET-ligand. Het belangrijkste is dat we nog niet weten hoe de huntingtineniveaus van het PET-ligand zich verhouden tot de momenteel gebruikte methode voor analyse via het ruggenmergvocht. Een vergelijking van deze twee benaderingen zal essentieel zijn om vast te stellen wat deze verschillende uitlezingen ons kunnen leren.

We verwachten dat de huntingtinePET-ligandmethode ook aan bod zal komen tijdens de komende CHDI-conferentie, dus houdt onze verslaggeving hierover in de gaten voor meer updates.

Deel