Het vinden van een lichtpuntje: een update over de gegevens van de Roche GENERATION-HD1-studie
De eerste ronde bevindingen van de stopgezette tominersen huntingtine-verlagende studie, GENERATION-HD1, uitgevoerd door Roche, werden deze week gedeeld met de HD-gemeenschap. HDBuzz legt uit wat ze hebben gevonden en wat de volgende stappen zijn.
Op 20 januari deelde Roche een reeks langverwachte gegevens van de GENERATION-HD1-studie van tominersen, een huntingtine-verlagend medicijn. Hoewel de studie zijn belangrijkste doelen niet heeft bereikt, en te frequente dosering de patiënten zelfs slechter kan hebben gemaakt, hebben nieuwe bevindingen ons enige hoop gegeven dat tominersen nog steeds bepaalde mensen met HD zou kunnen helpen. In het bijzonder lijken jongere deelnemers met minder ernstige symptomen het beter te hebben gedaan in de studie dan anderen. Om deze reden zal Roche doorgaan met de ontwikkeling van tominersen door het te testen in een nieuwe Fase II-studie.
Wat we wisten
Roche is een van de vele bedrijven die huntingtine-verlagende therapieën onderzoeken, in de hoop dat deze nieuwe medicijnen kunnen worden gebruikt om mensen met de ziekte van Huntington (HD) te behandelen. Huntingtine-verlagende medicijnen hopen precies te doen wat ze beloven; ze gebruiken een aantal verschillende chemische trucs om de niveaus van het huntingtine-eiwit te verlagen. Mensen met HD maken een andere vorm van het huntingtine-eiwit dat niet goed werkt en mogelijk toxische effecten heeft in de hersenen en het lichaam. Het idee achter huntingtine-verlagende therapieën is dat het verminderen van de hoeveelheid van het toxische eiwit de symptomen bij mensen met HD zou kunnen vertragen of verbeteren. Het medicijn van Roche heet tominersen en het werd onderzocht in een fase 3 klinische studie genaamd GENERATION-HD1, waaraan bijna 800 deelnemers meededen op vele locaties in verschillende landen.
In maart 2021 ontving de HD-gemeenschap het zeer trieste nieuws dat de dosering in de GENERATION HD1-studie zou worden stopgezet. Dit was gebaseerd op het advies van de onafhankelijke datamonitoringcommissie (ook wel IDMC genoemd) die de gegevens beoordeelde zelfs voordat de wetenschappers, artsen of onderzoekslocaties van Roche ze hadden gezien. Het besluit werd genomen omdat analyses van deelnemers ongeveer een jaar na de start van de studie aantoonden dat het medicijn geen voordeel had, en degenen die de meest frequente dosis (elke 8 weken) kregen, leken het zelfs slechter te doen.
De dosering werd bijna een jaar geleden stopgezet, dus waarom heeft een update zo lang geduurd? Wel, toen de studie eindigde, moesten alle gegevens, monsters en hersenscans van bijna 100 verschillende locaties worden verzameld om te worden verwerkt en geanalyseerd. Dit is geen kleine klus voor Roche, en we weten dat het wachten slopend is geweest voor de HD-gemeenschap.
Wat we hopen te ontdekken uit de gegevens
Toen de IDMC en vervolgens de wetenschappers van Roche voor het eerst alle gegevens samen analyseerden, konden ze zien dat de mensen die elke 16 weken tominersen kregen, ongeveer hetzelfde deden als degenen die het medicijn niet kregen, en degenen die elke 8 weken tominersen kregen, deden het slechter dan degenen die het medicijn niet kregen. Kortom, de GENERATION-HD1-studie slaagde niet in zijn doel om de progressie van HD te vertragen – het bereikte zijn primaire eindpunten niet. Dit is de reden waarom de dosering werd stopgezet. Een van de belangrijkste dingen die veel wetenschappers bij Roche en in de HD-gemeenschap echter wilden weten, was of het medicijn gunstig zou kunnen zijn geweest voor een subset van patiënten.
HDBuzz hoorde van veel mensen in de HD-gemeenschap die vonden dat zijzelf of een familielid baat hadden bij deelname aan de studie. Omdat het een dubbelblinde studie was (noch de deelnemers, noch de onderzoeksartsen wisten of iemand het medicijn kreeg of niet), is het onmogelijk om te weten of deze waargenomen verbeteringen te wijten waren aan het placebo-effect, toeval, of omdat het medicijn daadwerkelijk hun HD-progressie vertraagde. Zouden bepaalde mensen baat hebben gehad bij tominersen, ook al behaalde de studie in het algemeen de eindpunten niet? De deelnemers aan de studie werden beschouwd als mensen met “vroege” symptomen, maar dit verschilde van persoon tot persoon. Misschien maakten hun leeftijd, CAG-aantal of symptomen een verschil in hoe ze op het medicijn reageerden?
Om deze vragen te proberen te beantwoorden, gingen de wetenschappers bij Roche de studiegegevens opdelen door de deelnemers in vier verschillende groepen te verdelen op basis van hun leeftijd (hoger of lager dan 48 jaar) en CAP-score (hoge versus lage CAP-score). CAP-score is een maat die door artsen en wetenschappers wordt gebruikt en die rekening houdt met iemands leeftijd en CAG-herhalingsnummer. Het is een manier om iemands levenslange blootstelling aan de schadelijke effecten van het gemuteerde HD-gen te schatten. Dus oudere mensen met hogere CAG-nummers zouden hogere CAP-scores hebben, en zouden waarschijnlijk meer gevorderde symptomen hebben dan een jonger persoon met een lagere CAP-score. Door de gegevens precies in het midden te splitsen op basis van leeftijd (onder of boven 48) en CAP-score (onder of boven de mediaan van alle deelnemers), creëerde Roche vier groepen om te analyseren. Deze waren: lage leeftijd/lage CAP, lage leeftijd/hoge CAP, hoge leeftijd/lage CAP en hoge leeftijd/hoge CAP. Roche vergeleek de placebo met de individuen die het medicijn elke 8 of 16 weken namen in elk van deze groepen.
Wat we nu weten
In deze studie werden twee belangrijke uitkomsten gemeten, naast vele andere verkennende. Deze staan bekend als de cUHDRS (samengestelde unified Huntington’s disease rating scale) en TFC (totale functionele capaciteit), en ze combineren tests en rapporten van iemands bewegings- en denkvermogen. In elk van de vier groepen hadden alle deelnemers die elke 8 weken tominersen kregen slechtere cUHDRS- en TFC-scores vergeleken met degenen die het medicijn niet kregen, ongeacht hun leeftijd of CAP-score. Hoewel er geen grote gevaarlijke bijwerkingen werden waargenomen, is het duidelijk dat het te frequent geven van tominersen op de lange termijn schadelijk zou kunnen zijn.
Voor degenen die elke 16 weken tominersen kregen, was het beeld iets hoopvoller – maar ingewikkelder. Van de vier groepen hadden alleen deelnemers in de groep met lage leeftijd/lage CAP (onder 48, en waarschijnlijk minder symptomatisch) mogelijk enig klein voordeel van tominersen: hun cUHDRS- en TFC-scores na meer dan een jaar op tominersen waren mogelijk iets beter vergeleken met de groep die het medicijn niet kreeg. Het is echter belangrijk op te merken dat deze observatie NIET statistisch significant is, het is simpelweg veelbelovend en rechtvaardigt verder onderzoek.
Roche presenteerde ook enkele van hun bevindingen uit hun biomarkeranalyse van ruggenmergvloeistofmonsters die tijdens de studie waren verzameld. De mutante huntingtine-niveaus daalden zoals verwacht bij deelnemers die tominersen kregen, met een sterkere daling wanneer het vaker werd toegediend – dit staat bekend als “dosisafhankelijkheid”. Dit toont aan dat het medicijn doet waarvoor het is ontworpen. Een andere biomarker die in de studie werd gemeten was NfL, waarvan hogere niveaus worden gezien als teken van hersenschade. In de hogere leeftijdsgroepen die elke acht weken tominersen kregen, stegen de NfL-niveaus eerst, maar daalden tegen het einde van de studie weer naar het basisniveau. Bij de jongere subgroepen werden slechts zeer milde, of geen, stijgingen van NfL waargenomen en alle waren dicht bij de basislijn in week 69. Over het algemeen is dit een positieve bevinding omdat het betekent dat de hersenen kunnen herstellen van de eerste uitdaging van dit type medicijndosering voor jongere personen.
Wat we nog steeds niet weten
Er blijven veel onbeantwoorde vragen over deze studie, en Roche zal in toekomstige updates informatie blijven delen. Het is belangrijk om te onthouden dat dit slechts een gedeeltelijke gegevensopenbaarmaking is op dit moment, er zal hopelijk meer informatie komen in toekomstige presentaties.
“Een van de belangrijkste dingen die veel wetenschappers bij Roche en in de HD-gemeenschap wilden weten, was of het medicijn gunstig zou kunnen zijn voor een bepaalde groep patiënten.”
Een zeer belangrijke onbeantwoorde vraag is dat we nog steeds niet precies weten waarom tominersen mensen zieker maakte in de 8-weken doseringsgroep. Er worden veel ideeën besproken, maar er is nog geen sluitend bewijs.
Een ander gebied voor verder onderzoek zijn de hersenbeeldvormingsgegevens die in de studie zijn verzameld. In de analyses die op 20 januari werden gepresenteerd, keken de wetenschappers naar veranderingen in het volume van een deel van de hersenen dat de nucleus caudatus wordt genoemd, dat de neiging heeft kleiner te worden naarmate HD vordert. Ze keken ook naar de grootte van de ventrikels, waar vloeistof door de hersenen circuleert. Het lijkt erop dat de volumes van de nucleus caudatus behouden bleven voor de subgroep met lage leeftijd/lage CAP die de laagste dosis van het medicijn kreeg, wat een goed teken zou kunnen zijn. Deze gegevens zijn echter moeilijk te interpreteren, omdat de ventriculaire volumes ook omhoog gingen, wat op negatieve zaken zou kunnen wijzen zoals ontsteking of verlies van de hersencellen rond de ventrikels. Deze gegevens zullen verder moeten worden geanalyseerd.
Het belangrijkste is echter dat, hoewel tominersen verder zal gaan, we nog steeds niet weten of het HD-symptomen kan vertragen of stoppen.
Belangrijkste boodschappen
Over het algemeen zijn deze gegevens bemoedigend, omdat ze suggereren dat tominersen nog steeds enig voordeel zou kunnen hebben bij HD, vooral voor jongere volwassenen met lagere CAP-scores. Dit lichtpuntje is wat Roche ertoe heeft gebracht om een stap terug te doen en een nieuwe Fase II-studie van tominersen uit te voeren. Het is belangrijk om in gedachten te houden dat deze analyses achteraf plaatsvonden; GENERATION-HD1 was ontworpen om te kijken naar de mogelijke voordelen van tominersen bij alle deelnemers, niet in deze subgroepen. De Fase III-studie bereikte over het algemeen niet zijn belangrijkste doelen, dus we moeten deze post-hoc resultaten met voorzichtig optimisme benaderen.
Dat gezegd hebbende, kunnen we er vertrouwen in hebben dat belangrijke bevindingen uit de stopgezette studie niet alleen de volgende studie van tominersen zullen vormgeven, maar ook andere huntingtine-verlagende studies. Achteraf gezien was een belangrijke kritiek op het ontwerp van de GENERATION-HD1-studie de enkele hoge dosis (120 mg) – waarvan we nu weten dat die gewoon te hoog was wanneer elke 8 weken gegeven. Bovendien lijkt het erop dat de subgroep met lage leeftijd/lage CAP van mensen in de studie meer veerkracht in hun hersenen hebben, aangezien ze in staat waren om hoge doses tominersen elke 16 weken te verdragen, en er mogelijk zelfs baat bij hadden. Dit suggereert dat het verkennen van lagere of minder frequente dosering in deze populatie een betere strategie zou kunnen zijn, en dit zal een belangrijk doel zijn voor de volgende Fase II-studie.
Het meest opwindende uit de analyse die Roche-wetenschappers gisteren deelden, is dat er een weg vooruit is voor tominersen bij zeer vroege HD, in plaats van volledig te stoppen. Michaela Winkelmann, voorzitter van de Duitse HD-vereniging (Deutsche Huntington Hilfe) beschreef de datapresentatie van vandaag als “een licht aan het einde van de tunnel” voor een kleine groep van de HD-gemeenschap. En hoewel Roche’s focus in de nabije toekomst mogelijk een kleine doorsnede van de HD-populatie vertegenwoordigt, sluit dat niet uit dat tominersen of andere huntingtine-verlagende medicijnen een veel grotere groep zou kunnen helpen.
Wat is de volgende stap voor tominersen
Het is heel belangrijk om te onthouden dat al deze analyses als “post hoc” worden beschouwd. Dit betekent dat de studie eigenlijk niet was opgezet om de vragen te beantwoorden die Roche nu stelt door de gegevens in kleinere groepen te splitsen, dus we moeten al deze bevindingen met een flinke korrel zout nemen. Om definitiever vast te stellen of tominersen inderdaad gunstig is bij personen met lage leeftijd/lage CAP, is Roche van plan om nog een Fase II-studie uit te voeren. Er zijn nog geen details hierover vrijgegeven, maar we houden je zeker op de hoogte.
Er is nog meer analyse van de bestaande gegevens gaande en we hopen meer te horen van Roche over hun aanvullende bevindingen tijdens de CHDI Palm Springs Therapeutics Conference die eind februari zal plaatsvinden. HDBuzz zal live tweeten over alle presentaties op deze conferentie, dus blijf ons volgen.
Meer informatie
Bronnen & Referenties
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
