Bevat bloed de sleutel tot het eerder testen van behandelingen bij HD-patiënten?

Onderzoekers van Johns Hopkins onder leiding van Wenzhen Duan hebben een niet-invasieve manier ontwikkeld om de progressie van de ziekte van Huntington (HD) te volgen, die gebruikt zou kunnen worden voordat patiënten zelfs maar symptomen beginnen te vertonen. Met behulp van een type hersenscan genaamd MRI, hebben de onderzoekers aangetoond dat ze in muismodellen van HD nauwkeurig de hoeveelheid bloed in de hersenen kunnen meten. Er wordt voorgesteld dat dit gebruikt zou kunnen worden als een biomarker van HD-progressie, die zelfs gebruikt zou kunnen worden voordat traditioneel gemeten symptomen zich ontwikkelen. Biomarkers zijn laboratoriumtests die we kunnen doen om het verloop van de ziekte in een levende patiënt te voorspellen, en ze kunnen de sleutel zijn tot het identificeren van effectieve HD-medicijnen.

Waarom hebben we verschillende biomarkers nodig voor HD?

Ondanks recente teleurstellingen in ASO klinische onderzoeksresultaten, heeft de HD-onderzoeksgemeenschap geenszins de hoop opgegeven voor het ontwikkelen van een medicijn dat het gemuteerde Huntington-ziektegen zou uitschakelen of de ziekte op een andere manier zou vertragen. In veel gevallen testen klinische onderzoeken tot nu toe medicijnen bij “manifeste” patiënten die duidelijke symptomen van HD hebben die gedurende het onderzoek kunnen worden gevolgd om te bepalen of het onderzochte medicijn al dan niet werkt.

Maar misschien moeten we deze medicijnen in een vroeger stadium van de ziekte testen om HD in zijn sporen te stoppen? Het probleem met het kiezen voor het testen van een nieuw medicijn vroeg voordat patiënten symptomen hebben, is uitzoeken wat we zouden kunnen meten om te zien of het medicijn werkt. Hier komen biomarkers om de hoek kijken. Als we een biomarker zouden kunnen vinden die gemeten kan worden bij patiënten zonder duidelijke symptomen, zou dit zeer nuttig kunnen zijn voor artsen om patiënten te volgen en te monitoren en hopelijk, in de toekomst, te zien of medicijnen helpen hun ziekteprogressie te vertragen, zelfs in zeer vroege stadia.

Is bloedvolume een goede biomarker?

Goede bloedstroom is erg belangrijk voor gezonde hersenen omdat het zuurstof en andere voedingsstoffen levert aan hersencellen om ze goed gevoed en goed werkend te houden. Zonder goede bloedstroom of een goede toevoer van zuurstof en voedingsstoffen kunnen hersencellen ziek worden en afsterven. Verrassend genoeg is bij mensen met HD het volume bloed in de hersenen aanzienlijk lager vergeleken met mensen met gezonde hersenen.

In deze studie gebruikte het team van Duan een type MRI-hersenscan waarmee ze het precieze volume bloed in de hersenen van HD-muizen kunnen berekenen, die zo zijn ontworpen dat ze een vergelijkbare mutatie hebben als mensen met HD. Het bloedvolume gemeten in deze scan verandert gedurende het leven van de HD-muis. Zelfs toen de muizen nog heel jong waren en nog geen tekenen van HD-symptomen vertoonden, waren de bloedvolumes al lager dan normaal. De onderzoekers suggereren dat zorgvuldige tracking van bloedvolumes in de hersenen nuttig zou kunnen zijn als een vroege biomarker van de progressie van HD.

Kunnen bloedvolumemetingen aangeven of HD-medicijnen werken?

De groep onderzoekers onderzocht ook of het gebruik van CRISPR om de HD-mutatie te bewerken de tekenen van HD in het muismodel verbeterde. CRISPR is een gen-bewerkingstechnologie waarmee wetenschappers nauwkeurig een regio van de DNA-sequentie kunnen veranderen. In dit geval werd CRISPR gebruikt om beide kopieën van het Huntingtin-gen – zowel normale als zieke vormen – te onderdrukken om de expressie van beide uit te schakelen. Dit is een vergelijkbare aanpak als huntingtin-verlagende therapieën die momenteel in klinische onderzoeken worden geleid door Novartis, uniQure en anderen.

Met behulp van de MRI-scantechniek en andere hersenfunctietests vergeleken de onderzoekers gewone HD-muizen met die welke waren behandeld met de CRISPR-therapie. Zoals ze hadden verwacht, vertraagde de CRISPR-therapie het begin van symptomen bij HD-muizen.

Belangrijk is echter dat CRISPR-behandelde muizen hun veranderde bloedvolumes in de hersenen hersteld hadden, zelfs toen de muizen op een leeftijd waren waarop symptomen nog niet gemeten konden worden. Dit toont aan dat, met deze behandeling, het gebruik van bloedvolume in de hersenen als een biomarker van de ziekte kan laten zien of vroege behandelingen al dan niet werken.

Dit ziet er goed uit voor muizen, maar hoe zit het met mensen met HD?

Hoewel de verandering in bloedvolume in de hersenen bij HD-muizen nabootst wat we weten dat gebeurt in de hersenen van mensen met HD, is het belangrijk om te onthouden dat al deze experimenten werden uitgevoerd bij muizen, niet bij mensen die uiteraard verschillende hersenstructuren hebben. Er is nog een lange weg te gaan voordat we er zeker van kunnen zijn dat dezelfde meting van bloedvolume in de hersenen een goede biomarker zal zijn bij mensen met HD. Om dit te doen moeten we deze bevindingen valideren in klinische onderzoeken met mensen. Een voordeel van deze nieuwe bloedvolume-aanpak is dat de MRI een niet-invasieve procedure is, dus het bekijken van deze meting zou hopelijk minder belastend zijn voor patiënten in vergelijking met een ruggenprik of andere invasieve metingen die momenteel in gebruik zijn.

Dit is echter een hoopvolle stap voorwaarts in HD-medicijnontdekking. Wetenschappers hebben nu een nieuwe maatstaf die ze in het lab kunnen gebruiken om veranderingen in HD-modellen te bestuderen voordat ze symptomen vertonen en om verschillende medicijnen in deze modellen te testen. De hoop is dat vroege interventie met goede medicijnen bij mensen met een HD-diagnose de progressie van de ziekte van Huntington zou kunnen vertragen of zelfs helemaal stoppen. We kijken ernaar uit om meer over dit werk te lezen!

Meer informatie

• Onderzoeksartikel – “Huntingtin-onderdrukking vertraagt het begin en vertraagt de progressie van de ziekte van Huntington: een biomarkerstudie” (volledig artikel vereist betaling of abonnement)