Een nieuwe studie onder leiding van dr. Sarah Tabrizi, een pionier in ZvH-onderzoek, beoordeelde presymptomatische ZvH-jongvolwassenen met een reeks klinische testen vele jaren voor het voorspelde begin van de symptomen. Het doel van deze studie was om het optimale moment te identificeren, het moment waarop de deelnemers nog geen waarneembare symptomen vertoonden, maar waarop men de merkers van de voortschrijdende ziekte, de vroegste veranderingen kan waarnemen. Dit was een uitdagende taak, maar de ZvH-onderzoekers zijn deze uitdaging aangegaan!

Studie bij jongvolwassenen: beoordeling van patiënten 24 jaar voor het voorspelde begin van de ZvH

Zoals HDBuzz-lezers ongetwijfeld weten, zijn er momenteel veel onderzoeken naar ZvH-medicijnen in uitvoering en zijn er nog andere gepland. Een aantal van deze geneesmiddelen richten zich rechtstreeks op het mutante ZvH-gen, andere op het eiwit dat erdoor gemaakt wordt. Om te zien of deze benaderingen werken, moeten onderzoekers uitzoeken op welk moment in de loop van de ziekte deze medicijnen het best getest worden.

De belangrijkste vraag die onderzoekers willen begrijpen is: wanneer is het de beste tijd om met de behandeling van de ZvH te starten? Sommige onderzoekers denken dat dit tijdens de allereerste stadia van de ZvH is, voordat hersencellen beginnen te sterven en voordat er sprake is van functionele achteruitgang. Maar aangezien we weten dat emotionele en psychiatrische veranderingen zelfs 10 tot 15 jaar voor het begin van de symptomen kunnen optreden, is het tot vandaag niet zeker waar de scheidingslijn ligt tussen referentiepunt waar men nog gezond is en het symptomatische begin!

Een team onder leiding van Dr. Tabrizi ging op zoek naar de allereerste stadia van de ZvH waar men een meetbare achteruitgang kan vinden maar waar gendragers nog op volle capaciteit functioneren. Het eerste stuk is hier super belangrijk. Er moet een vorm van meetbare verandering zijn, zodat onderzoekers de verbetering zelfs in de allereerste ziektestadia kunnen meten. Hierdoor kunnen ze ook nagaan of de therapeutische strategieën de ZvH-progressie effectief verbeteren.

De naam van de studie van Dr. Tabrizi is de Young Adult Study of HD-YAS. Deze studie bestudeert meer dan 130 jongvolwassenen, gemiddeld 29 jaar oud, zowel ZvH-gendragers als individuen zonder het mutante gen. De deelnemers met het ZvH-gen waren naar verwachting ongeveer 24 jaar verwijderd van het eerste ziektebegin. Dat maakt deze studie tot een van de vroegste en omvangrijkste evaluaties van presymptomatische gendragers van de ZvH.

Alle deelnemers werden beoordeeld met behulp van vele, vele tests die zijn ontworpen om zowel de cognitieve als psychiatrische componenten van patiënten te beoordelen. Enkele van deze tests omvatten beeldvorming van de hersenen, bloedafname, spinale vloeistofafname, beoordeling van cognitie (planning, aandacht, geheugen) en psychiatrische beoordeling (depressie, angst, gedrag). Deze deelnemers werden dus behoorlijk grondig onderzocht!

De cognitieve en psychiatrische functies blijven normaal maar de NfL wordt verhoogd

“Hoe hard we ook zoeken bij mensen met de ZvH-mutatie, zo ver voor het begin van de ziekte is er geen verschil. Er is echt een periode waarin zelfs de meest gevoelige testen geen veranderingen te zien geven als we vergelijken met mensen zonder de mutatie. ”

Het eerste belangrijke onderdeel van de studie dat ze beschreven, was de cognitieve en psychiatrische beoordeling. Wat ze ontdekten was verbazingwekkend: van alle cognitieve en psychiatrische testen die werden uitgevoerd op ZvH-gendragers en individuen zonder de ZvH (en er waren veel verschillende tests), vertoonde geen enkele test enig verschil - wauw! Zo ver voor het begin van de ziekte is er geen verschil, hoe hard we ook zoeken bij mensen met de ZvH-mutatie. Er is echt een periode waarin zelfs de meest gevoelige testen geen veranderingen te zien geven als we vergelijken met mensen zonder de mutatie.

Deze studie onderzocht ook de omvang van verschillende delen van de hersenen om te bepalen hoe vroege veranderingen in deze regio’s kunnen optreden. Een van de belangrijkste hersengebieden die door de ZvH wordt aangetast, is het striatum. Dit bestaat uit twee helften: het putamen en de caudate. Deze hersengebieden krimpen naarmate de ZvH vordert. Dit wordt veroorzaakt door hersencellenverlies dat in de loop van de tijd in deze gebieden optreedt.

Hoewel er geen verandering was in de omvang van de caudate, was er wel een afname van het putamen bij de mutatiedragers, de zogenaamde presymptomatische ZvH-groep. Maar dit verschil was klein en kwam niet overeen met het vooropgestelde aantal jaren tot het ziektebegin in de presymptomatische ZvH-groep. Dit betekent dat verder onderzoek nodig is om te begrijpen wat deze verandering betekent. Geen enkele van de andere hersengebieden die werden beoordeeld, vertoonden verschillen in omvang.

Het laatste belangrijke onderdeel van deze studie keek naar biomerkers, meetbare veranderingen in stalen van patiënten die wijzigen naarmate de ziekte vordert. De identificatie van biomerkers bij ZvH-patiënten is van cruciaal belang voor het volgen van ziekteprogressie en voor het meten van de effecten van behandelingen.

Een van de meest betrouwbare biomerkers om de ZvH-voortgang te meten zijn de niveaus van een eiwit dat neurofilamentlicht of NfL wordt genoemd. Hoewel Nfl kan gemeten worden in het bloedplasma, lijken de niveaus in het ruggenmergvocht gevoeliger en nauwkeuriger te zijn. Hier hebben we geschreven over NfL en welke rol het zou kunnen spelen in toekomstige ZvH-proeven.

HD-YAS ontdekte verhoogde NfL-niveaus in zowel het bloed als in de spinale vloeistof bij de presymptomatische ZvH-groep. Aangezien NfL-niveaus toenemen naarmate de hersencellen meer beschadigd geraken, geeft dit aan dat er al enige mate van stress te zien is in hersenen en dat die stress al optreedt in de presymptomatische ZvH-groep, zelfs als het begin van de ziekte nog heel ver weg is.

Dit lijkt een negatieve bevinding maar is eigenlijk heel goed nieuws! Hoewel de NfL-niveaus verhoogd zijn, ervaren de deelnemers aan het onderzoek hierdoor geen cognitieve of psychiatrische effecten. Dit betekent dat er een moment is op de tijdslijn van de ziekte waarop gendragers nog volledig normaal functioneren en waar biomerkers al kunnen aangeven of bepaalde behandelingen effectief zouden kunnen zijn. Dit is precies wat HD-YAS wilde bepalen!

Wat betekenen deze bevindingen voor de actuele en toekomstige onderzoeken?

Globaal gezien kon HD-YAS dus concluderen dat NfL-spiegels in het ruggenmergvocht de vroegst mogelijk detecteerbare gebeurtenis bij de ZvH zouden kunnen zijn, voordat de symptomen zichtbaar worden. Deze onderzoekers ontdekten ook dat de beweging (chorea) en de cognitieve en psychiatrische functies ongewijzigd blijven, zelfs tot 24 jaar voor het voorspeld begin van de symptomen en dat is geweldig nieuws!

Wanneer deze studie wordt gecombineerd met andere grote studies, zoals TRACK-HD, PREDICT-HD en ENROLL-HD, begint er een uitgebreide informatiekaart tevoorschijn te komen. Dankzij HD-YAS en eerdere studies weten we nu dat de vroegste, subtiele, functionele veranderingen ergens tussen 24 en ongeveer 15 jaar voor het begin van de symptomen kunnen worden vastgesteld.

De bevindingen van HD-YAS zijn een belangrijke ontdekking en geven het tijdstip aan waarop een meetbare referentiewaarde bestaat voor symptoomloze ZvH-individuen. Als onderzoekers erachter komen dat de beste tijd om ZvH-patiënten te behandelen vroeger ligt dan bij het optreden van symptomen, hebben we nu een idee waar dat tijdstip ligt. Dit is van cruciaal belang voor het ontwerpen van toekomstige klinische onderzoeken die gericht zijn op het voorkomen van de ZvH, in plaats van op de behandeling ervan.

“Hoewel we allemaal hopen dat ZvH-patiënten hun functionele capaciteit zullen herwinnen zelfs na het optreden van symptomen, is dat gewoon iets dat we op basis van de nu al bekende gegevens niet weten. Maar als we ontdekken dat ZvH-patiënten moeten worden behandeld voordat de symptomen beginnen, weten we nu op basis van HD-YAS precies op welk tijdstip we dat moeten doen. ”

Heeft u de boot gemist?

Het is belangrijk op te merken dat deze resultaten niet betekenen dat het verlagen van huntingtine na het optreden van symptomen geen effect heeft. Deze vraag wordt erg veel gesteld. De volledige reeks resultaten van de fase III- tominersen-onderzoeken (het voormalige Ionis-HTTRx en RG6042 onderzoek) zal helpen te begrijpen of patiënten de cognitieve, psychiatrische en motorische functies kunnen herwinnen nadat deze achteruit zijn gegaan. De opvolging van de evolutie van de dappere proefpersonen terwijl ze doorgaan met het innemen van tominersen, is van cruciaal belang om te bepalen of vervolgonderzoeken nodig zullen zijn.

Hoewel we allemaal hopen dat ZvH-patiënten hun functionele capaciteit zullen herwinnen zelfs na het optreden van symptomen, is dat gewoon iets dat we op basis van de nu al bekende gegevens niet weten. Maar als we ontdekken dat ZvH-patiënten moeten worden behandeld voordat de symptomen beginnen, weten we nu op basis van HD-YAS precies op welk tijdstip we dat moeten doen. Hierdoor kunnen onderzoekers een stap voor blijven en meteen beginnen op het juiste moment, wat kostbare tijd bespaart.