Een team van wetenschappers uit Canada en Japan heeft een kleine molecule geïdentificeerd die de CAG-herhalingslengte in verschillende laboratoriummodellen van de ziekte van Huntington kan veranderen

CAG-herhalingen zijn onstabiel

De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een reeks chemische letters, C, A en G, in het huntingtine-gen die keer op keer worden herhaald totdat het aantal herhalingen een kritische grens overschrijdt. Er zijn minimaal 36 CAG-herhalingen nodig om te resulteren in de ZvH.

Deze herhalingen zijn instabiel en worden steeds groter gedurende het leven van de ZvH-patiënt, maar de mate van verandering van de herhaling varieert in verschillende weefsels van het lichaam.

In het bloed is de CAG-herhaling vrij stabiel, dus een genetisch bloedtestresultaat van de ZvH blijft betrouwbaar. Maar de CAG-herhaling kan bijzonder snel toenemen in sommige diepe hersenstructuren die betrokken zijn bij beweging. Daar kunnen ze groeien tot meer dan 1000 CAG-herhalingen. Wetenschappers denken dat er een verband bestaat tussen de toename van de herhaling en de degeneratie van hersencellen, wat zou kunnen verklaren waarom bepaalde hersenstructuren kwetsbaarder zijn bij de ZvH.

Maar waarom?

Dit roept de vraag naar de oorzaak van deze toename van de CAG-herhaling? Het lijkt iets te maken te hebben met DNA-herstelling.

We worden allemaal voortdurend blootgesteld aan een offensief dat DNA-schade veroorzaakt, van zonlicht en passief roken tot veroudering en wat we eten, en dat elke dag. Gedurende miljoenen jaren hebben we een complex web van DNA-herstelsystemen ontwikkeld om snel schade aan onze genomen te verhelpen voordat het onze cellen kan doden of kanker kan veroorzaken. Zoals alle cellulair gereedschap, worden die DNA-herstelsystemen geproduceerd door instructies in bepaalde genen op te volgen. In feite bevat ons DNA de instructies voor het herstellen van zichzelf, wat behoorlijk geflipt maar ook redelijk gaaf is.

“Wat zorgt ervoor dat de CAG-herhaling groter wordt? ”

We weten al enkele jaren dat bepaalde ZvH-muismodellen minder efficiënte systemen hebben om hun DNA te herstellen, en die muizen hebben stabielere CAG-herhalingen. Bovendien kan het volledig verwijderen van bepaalde DNA-herstelgenen de toename van de expansie volledig voorkomen.

Maar wacht eens even, is ons DNA-herstelsysteem niet bedoeld om ons te beschermen tegen dergelijke mutaties? Normaal gesproken wel. Het lijkt er echter op dat een specifiek DNA-herstelsysteem, mismatch-reparatie (MMR) genoemd, de CAG-herhaling in het huntingtine-gen als een fout beschouwt en probeert het te repareren. Maar het doet een slechte klus en introduceert extra herhalingen.

Waarom is dit belangrijk?

Er is recentelijk een explosie van interesse op dit gebied geweest. Grotendeels omdat uit enorme genetische studies bij ZvH-patiënten is gebleken dat verschillende DNA-herstelgenen de leeftijd waarop de ZvH-symptomen optreden en de snelheid waarmee ze vorderen, kunnen beïnvloeden. Een hypothese om deze bevindingen te verklaren is dat het vertragen van de toename van de expansie, ook de ziekte vertraagt. Wat als we een medicijn zouden kunnen maken dat deze expansie een halt toeroept of zelfs omkeert? Misschien kunnen we de ZvH dan vertragen of zelfs voorkomen.

Wat is er dan nieuw?

De groep van Chris Pearson in Toronto heeft een verbinding ontwikkeld genaamd naphthyridine-azaquinolone, die we eenvoudigweg ‘NA’ zullen noemen. Deze bindt de CAG-herhalingen en kan expansie van de herhalingen voorkomen.

Met behulp van cellen van ZvH-patiënten in een weefselschaal bleek NA succesvol de toename van de CAG-herhalingslengte te vertragen en mogelijk zelfs tot een kleine vermindering ervan te leiden. Pearson toonde aan dat het blokkeren van transcriptie, het proces waarbij genen worden gebruikt als sjablonen om eiwitten te maken, de expansie van CAG-herhalingen voorkomt. Dit suggereert dat tijdens de transcriptie de huntingtine-herhaling in een abnormale vorm kan worden gebogen. Deze wordt dan herkent door het mismatch-reparatiesysteem van de cel die de abnormale vorm vervolgens probeert te herstellen. Hoe NA precies in dit proces werkt, blijft echter onduidelijk.

Het team van Pearson injecteerde NA in één hersenhelft van een ZvH-muismodel. Het richtte zich daarbij op het striatum, een hersengebied waarvan bekend is dat het veel CAG-expansie vertoont. Vergeleken met de onbehandelde kant, voorkwam NA de expansie en veroorzaakte het zelfs enige krimp in het aantal herhalingen.

Vervolgens toonden ze aan dat NA de opeenhoping van giftige huntingtine-eiwitten in de muizencellen verminderde. Het is nog niet duidelijk of de behandelde muizen minder symptomen of een langere levensduur hebben. Het is belangrijk voor wetenschappers om dit uit te zoeken vooraleer ze beslissen of het voorkomen van expansie, een mogelijke therapie voor mensen is.

Wat is het addertje onder het gras

“NA bleek succesvol in de vertraging en mogelijk zelfs tot een kleine vermindering van de CAG-herhalingslengte te leiden ”

Een enorm obstakel voor het maken van nieuwe medicijnen is om ze in de cellen te krijgen die ze het meest nodig hebben: in het geval van de ZvH betekent dat heel diep in de hersenen. NA kan vrijelijk binnendringen in verschillende cellen eenmaal het aanwezig is in de hersenen, maar van de huidige versie van is ng niet aangetoond dat het de hersenbloedbarrière kan passeren. Wetenschappers zouden de NA-molecule zo moeten aanpassen en verbeteren dat voorkomen wordt dat het rechtstreeks in de hersenen moet worden geïnjecteerd.

Gehannes met DNA-reparatie, een van de belangrijkste verdedigingssystemen van ons lichaam, kan gevaarlijk zijn en er zijn mogelijk ernstige bijwerkingen zoals kanker. Pearson toonde aan dat NA de kernfunctie van de mismatch-reparatie niet beïnvloedde, namelijk het verwijderen van DNA-basen wanneer ze op een verkeerde plaats terechtkomen. De onderzoekers analyseerden zorgvuldig de toename van het aantal mutaties in het hele genoom en er was geen waarneembare toename in vergelijking met controlepersonen, wanneer ze werden behandeld met NA.

Stel je voor dat ZvH-patiënten reeds op jonge leeftijd behandeld kunnen worden, voordat ze symptomen ontwikkelen. Dit kan de CAG-herhaling mogelijk stabiliseren en het begin van de ziekte voorkomen of op zijn minst vertragen. De krimp van de CAG-herhalingen in hun sperma of eicellen zou dan zelfs betekenen dat ze de ziekte niet aan hun kinderen kunnen overdragen.

Maar, op het gebied van NA is er nog veel werk aan de winkel. Om te beginnen zouden we moeten aantonen dat het voorkomen van CAG-expansie de ziekte vertraagt, we zouden dan een manier moeten bedenken om NA in de diepe hersengebieden te krijgen, en tot slot zouden we er zeker van moeten zijn dat het veilig is met beperkte bijwerkingen. Vroege behandeling kan ook betekenen dat je wel langer wordt blootgesteld aan risico’s zoals kanker, dus er moet duidelijk veel worden uitgezocht.

Samenvattend: NA is straf spul, maar er is nog een lange weg te gaan voordat zoiets als een medicijn kan worden gebruikt door mensen om de ziekte van Huntington te voorkomen of te behandelen.

Deel