Kunnen moleculaire handboeien het eiwit dat de ziekte van Huntington veroorzaakt verminderen?
Onderzoekers hadden verrassend veel geluk bij het zoeken naar geneesmiddelmoleculen om mutant huntingtine-eiwit naar een cellulaire afvalverwerkingsmachine te trekken
Er worden verschillende benaderingen gebruikt om de hoeveelheid van het toxische huntingtine-eiwit te verlagen als behandeling voor de ziekte van Huntington. Vorige week rapporteerde een studie een nieuwe strategie die helpt bij het afvoeren van huntingtine door de cel. Deze aanpak staat nog in de kinderschoenen en vereist meer tests, maar het concept zal zeker verder worden onderzocht.
Het probleem bij de wortel aanpakken
Het enige goede dat we kunnen zeggen over de ziekte van Huntington is dat we, in tegenstelling tot veel neurodegeneratieve ziekten, de exacte boosdoener kennen: het huntingtine-gen. Iedereen heeft het huntingtine-gen, maar mensen met HD hebben een verlenging in het hunne.
Het huntingtine-gen fungeert als recept voor het huntingtine-eiwit, een moleculaire machine met veel taken in de cel. Wanneer iemand een verlengd huntingtine-gen erft, is er een overeenkomstige verlenging in hun huntingtine-eiwit. Om redenen die niet volledig worden begrepen, is dit verlengde of ‘mutante’ eiwit giftig voor hersencellen.
Omdat we de exacte oorzaak van HD kennen, richten veel behandelingsmethoden zich op het bij de wortel aanpakken van het probleem: het verlagen van de hoeveelheid toxisch mutant huntingtine-eiwit. De meest geavanceerde van deze benaderingen zijn al in klinische trials (lees er hier over). Maar onderzoekers stoppen daar niet – veel andere benaderingen worden onderzocht (lees er hier over).
Een nieuwe aanpak
Een studie die vorige week in het tijdschrift Nature werd gepubliceerd, rapporteerde een mogelijke nieuwe manier om mutante huntingtine-niveaus te verlagen. Onderzoekers wendden zich tot een van de afvalverwerkingssystemen van de cel, genaamd ‘autofagie’. Autofagie is een geordende manier voor cellen om onnodige of beschadigde onderdelen te recyclen. De ongewenste delen worden opgeslokt door grote zakken met verteringssappen en afgebroken, net zoals vuilniszakken die aan de stoeprand worden achtergelaten in een stadsvuilniswagen worden gegooid en weggehaald.
Stel je voor dat we moleculaire ‘handboeien’ hadden die het mutante huntingtine-eiwit aan de vuilniswagen konden vastmaken? Dan zou het altijd worden opgeruimd, zonder kans om zich op te hopen en problemen in de cel te veroorzaken. Dat is precies wat een onderzoeksteam uit Shanghai wilde vinden.
Moleculaire handboeien met de juiste pasvorm
“Stel je voor dat we moleculaire ‘handboeien’ hadden die het mutante huntingtine-eiwit aan de vuilniswagen konden vastmaken? Dan zou het altijd worden opgeruimd, zonder kans om zich op te hopen en problemen in de cel te veroorzaken.”
Het team begon hun zoektocht met een lijst van bestaande geneesmiddelkandidaten – zoals door de FDA goedgekeurde medicijnen en natuurlijke remedies. Dit wordt een
Vervolgens richtten ze zich op een eiwit genaamd LC3, dat verantwoordelijk is voor het vangen van vracht bestemd voor verwijdering in de cel. LC3 is als de vuilnisman die aan de achterkant van de vrachtwagen hangt en methodisch vuilniszakken uit de buurt oppikt en in de verdichter dumpt.
In de studie werd het LC3-eiwit over de plaat met kleine moleculen geleid in de hoop dat sommige kleine moleculen in de vorm van LC3 zouden passen, zich zouden vasthechten en LC3 aan de plaat zouden plakken.
Hetzelfde proces werd vervolgens uitgevoerd met mutant huntingtine, waarbij sommige kleine moleculen in de vorm ervan pasten, zich vasthechtten en mutant huntingtine aan de plaat bonden.
Een geavanceerde lichtweerkaatsingstechniek werd vervolgens gebruikt om stippen op de plaat te detecteren die beide eiwitten hadden gevangen – mutant huntingtine en LC3. De moleculen in deze stippen waren de eerste kandidaat-moleculaire handboeien die mutant huntingtine aan de LC3-vuilnisman konden koppelen.
Om de zoektocht verder te verfijnen, werd ook normaal (niet-verlengd) huntingtine-eiwit over de plaat geleid, met als doel moleculen uit te sluiten die aan normaal huntingtine binden. De reden hiervoor is dat normaal huntingtine veel belangrijke functies in de cel heeft, dus het is logisch om te zoeken naar medicijnen die selectief het toxische mutante huntingtine verlagen en normaal huntingtine met rust laten.
Hoewel het onderzoeksteam begon met een relatief korte lijst van kleine moleculen voor een studie van dit type, hadden ze blijkbaar het geluk om niet één, maar twee te vinden die zowel aan mutant huntingtine als aan LC3 bleven plakken. Op basis van de chemische structuren van deze ‘hits’ bedachten ze vervolgens nog twee potentiële mutant huntingtine-LC3-handboeien, in totaal vier.
Helpen de handboeien bij het verwijderen van huntingtine?
De kandidaat-moleculen werden eerst getest in cellen die in een schaaltje werden gekweekt. Van hersencellen van HD-muismodellen tot huidcellen van HD-patiënten en HD-patiëntcellen die zijn omgezet in neuronen, de moleculen leken de hoeveelheid mutant huntingtine te verlagen terwijl normaal huntingtine ongemoeid werd gelaten. Hetzelfde gold voor een fruitvliegmodel van HD, en drie van de vier kandidaten verminderden zelfs mutant huntingtine wanneer ze in de hersenen van HD-modelmuizen werden geïnjecteerd.
HD-patiëntcellen, gekweekt in een schaaltje en omgezet in neuronen, sterven meestal gemakkelijker dan die van een persoon zonder HD. De kandidaat kleine moleculen verbeterden dit enigszins en verhoogden ook de levensduur en het klimvermogen van HD-model fruitvliegen. Bij modelmuizen werden sommige HD-achtige symptomen ook verbeterd.
Betekent dit dat we een behandeling hebben voor HD?
“De handboeimoleculen moeten worden getest door een onafhankelijk team van onderzoekers, om te controleren of ze zo goed zijn als ze klinken, en om te controleren op mogelijke nadelen die het eerste team mogelijk heeft gemist.”
Zoals we hier bij HDBuzz al vaak hebben herhaald, zijn muizen geen mensen en tot nu toe is elk potentieel medicijn dat werkte bij muizen mislukt bij mensen. Het enthousiasme achter deze studie ligt in het idee om mutant huntingtine te koppelen aan het cellulaire afvalverwerkingssysteem, een idee dat zeker zal worden opgevolgd en verfijnd naarmate het onderzoek vordert.
Het is ook een aanpak die heel goed zou kunnen werken in combinatie met andere die al worden getest. Net zoals een bad sneller leegloopt als je de kraan dichtdraait en de stop eruit trekt, zo kan het verminderen van de aanmaak van huntingtine-eiwit en het versnellen van de verwijdering ervan uit cellen een krachtige combinatie zijn.
Een ding dat wenkbrauwen doet fronsen onder HD-medicijnonderzoekers over deze studie is hoe gelukkig het team was om twee moleculen te vinden die deden wat ze wilden, ook al was de bibliotheek waarmee ze begonnen niet enorm. Dat betekent niet dat de resultaten onwaar zijn, maar het zou kunnen betekenen dat de test van handboei-kleverigheid gemakkelijker te doorstaan was dan ze dachten. Als dat zo is, zouden er onvoorziene “off-target” effecten kunnen zijn als de moleculen die ze vonden algemeen plakkerig zijn, en toevallig meer aan mutant huntingtine en LC3 plakten dan aan gezond huntingtine.
Dit alles vraagt om wat een van onze bijzonder slimme vrienden “orthogonale validatie” noemde. Dat betekent dat de handboeimoleculen moeten worden getest door een onafhankelijk team van onderzoekers, om te controleren of ze zo goed zijn als ze klinken, en om te controleren op mogelijke nadelen die het eerste team mogelijk heeft gemist.
Aangezien de moleculaire handboeien die in deze studie zijn geïdentificeerd al beschikbaar zijn voor HD-onderzoekers overal, kun je erop rekenen dat ze zullen worden toegevoegd aan laboratoriumgereedschapssets over de hele wereld.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
