De ziekte van Huntington gaat viraal terwijl UniQure vooruitgang boekt in gentherapie-race
FDA verleent “Investigational New Drug”-status aan AMT-130, een gentherapie voor het verlagen van huntingtine, waardoor de weg vrij is voor klinische proeven bij patiënten met de ziekte van Huntington
Het Nederlands-Amerikaanse bedrijf uniQure heeft goedkeuring gekregen van de Amerikaanse medicijnautoriteit FDA om de allereerste gentherapie-studie voor de ziekte van Huntington te starten. Hun plan is om een virus, geïnjecteerd in de hersenen, te gebruiken om cellen om te zetten in een fabriek die een wapen maakt om het schadelijke huntingtine-eiwit te verlagen.
Huntingtine-verlaging samengevat
Bij HDBuzz zijn we bijzonder enthousiast over huntingtine-verlaging – een groep benaderingen om de ziekte van Huntington te behandelen. Huntingtine-verlaging kan worden geprobeerd met verschillende technologieën om één doel te bereiken: het verlagen van de niveaus van het gemuteerde huntingtine-eiwit in cellen.
De ZvH wordt veroorzaakt door een gemuteerde versie van het gen dat we meestal het HD-gen noemen. Het gen is de hoofdoorzaak van de ZvH, maar de belangrijkste onruststoker is het gemuteerde huntingtine-eiwit waarvoor het gen het recept is.
Onze cellen lezen voortdurend onze genen om nieuwe eiwitten te maken. Eiwitten zijn de kleine machines die cellen gezond houden en hun werk laten doen. Maar cellen gebruiken DNA niet direct als sjabloon om nieuwe eiwitten te maken – ze kopiëren de instructies in het DNA zorgvuldig naar een nauw verwante taal, boodschapper-RNA genoemd, om een tijdelijke kopie van het gen te maken. De boodschapper-RNA kopie wordt dan gebruikt om de eiwit-makende machines te vertellen wat ze moeten doen.
Huntingtine-verlaging heeft als doel de productie van de boosdoener – het gemuteerde huntingtine-eiwit – te verminderen. De meest prominente strategieën richten zich op het uitschakelen van de tussenpersoon – het boodschapper-RNA molecuul – dat de genetische informatie van het DNA naar de eiwit-makende machines brengt.
Bestaande Benaderingen en Nieuws van uniQure
Het is een tijd van grote vooruitgang geweest, en er zijn nu verschillende huntingtine-verlagende medicijnen in klinische studies van Ionis, Roche en Wave Life Sciences. Deze zijn gebaseerd op antisense oligonucleotiden of ASO’s – kleine stukjes synthetisch DNA die individuele boodschapper-RNA moleculen kunnen herkennen en markeren voor vernietiging.
Eind 2017 vernamen we dat behandeling met RG6042 voor het eerst het gemuteerde huntingtine in het zenuwstelsel had verlaagd, en deze week zijn de eerste patiënten ingeschreven in Roche’s cruciale studie, GENERATION-HD1 – de eerste “fase 3” huntingtine-verlagende studie die zou kunnen leiden tot goedkeuring van hun ASO-medicijn RG6042 als bewezen wordt dat het de progressie vertraagt.
Maar er zijn andere, behoorlijk verschillende benaderingen voor Huntingtine-verlaging, en een daarvan kreeg vorige week een grote steun in de rug van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Het goede nieuws kwam van een bedrijf genaamd uniQure, met hoofdkantoren in Amsterdam en Massachusetts. Wat hun aanpak anders maakt is dat ze proberen huntingtine te verlagen met behulp van gentherapie.
Wat maakt gentherapie anders?
ASO-medicijnen zoals Roche’s RG6042 zijn misschien gemaakt van DNA, maar dat DNA wordt niet permanent opgenomen in de cellen van de patiënt die de behandeling krijgt. Gentherapie-behandelingen daarentegen omvatten het veranderen van menselijk DNA of het invoegen van nieuwe genetische instructies in menselijke cellen.
Het is een subtiel verschil op papier, maar een dat een enorm verschil kan maken in het algemeen, omdat gentherapie-behandelingen jaren of zelfs decennia kunnen duren, in tegenstelling tot ASO’s of conventionele medicijnen die steeds opnieuw moeten worden gegeven omdat ze veel sneller uitwerken.
De meest voor de hand liggende gentherapie-aanpak zou zijn om onze genen te bewerken om de mutatie die HD veroorzaakt te verwijderen. Dat is zeker aantrekkelijk, maar zeer moeilijk om veilig te doen. In plaats daarvan proberen de meeste bedrijven die aan HD-gentherapie werken het te gebruiken om iets vergelijkbaars te bereiken als wat we nu weten dat we kunnen doen met ASO-medicijnen – de RNA-boodschapper uitschakelen zodat er minder van het schadelijke gemuteerde huntingtine-eiwit wordt gemaakt.
Het probleem is dat elke cel in de hersenen de HD-mutatie heeft en dagelijks het gemuteerde huntingtine-eiwit maakt. Het doel van de huidige HD-gentherapie-benaderingen is om neuronen om te zetten in kleine fabrieken die de oplossing voor hun eigen probleem produceren. Ze doen dit door cellen een
Leg dat nog eens uit
Dit wordt een beetje ingewikkeld – laten we even samenvatten.
Het probleem is een gemuteerd HD-gen dat huntingtine boodschapper-RNA produceert, dat cellen vertelt om het gemuteerde huntingtine-eiwit te maken.
De oplossing is het toevoegen van een nieuw gen dat een ander stukje RNA produceert, het micro-RNA wapen. Dat plakt aan het huntingtine boodschapper-RNA, wat zorgt voor de vernietiging ervan. Minder huntingtine boodschapper-RNA betekent dat er minder huntingtine-eiwit wordt gemaakt.
Viraal gaan
Neuronen zijn over het algemeen niet vervangbaar. Als hersencellen zoals deze eenmaal dood zijn, komen ze meestal niet meer terug.
Vanuit het oogpunt van het behandelen van HD is dit zeker een goed nieuws/slecht nieuws situatie. Tot nu toe ontbreekt het ons aan de technologie om dode hersencellen in de hersenen van HD-patiënten te vervangen. Het voordeel is echter dat als we een neuron kunnen misleiden om een medicijnfabriek voor zichzelf te worden, we dit maar één keer hoeven te doen, aangezien de neuron hopelijk net zo lang zal leven als de persoon die hem meedraagt.
Gentherapie voor hersenziekten gebruikt virussen om precies dit te doen. Onderzoekers werken al tientallen jaren met een klein, onschadelijk virus bekend als adeno-geassocieerd virus of AAV. Virussen hebben letterlijk één doel in het leven – een cel binnendringen en die cel het DNA laten vermenigvuldigen dat meer virus maakt.
Normaal gesproken is dit behoorlijk slecht! Maar wat als we het eigen DNA van het virus eruit zouden halen en het in plaats daarvan zouden vullen met instructies die nuttig waren in plaats van schadelijk? Door dit te doen, zouden we gebruik kunnen maken van het uitstekende vermogen van virussen om een cel binnen te dringen en te herprogrammeren met nieuw DNA.
Een langdurige behandeling met een enkele dosis klinkt geweldig, maar er zijn niet verrassend een paar nadelen.
Het eerste is dat het virus alleen in neuronen kan komen door directe injectie in de hersenen. Een neurochirurgische operatie zou nodig zijn om deze precieze aflevering van de virale lading in het juiste deel van de hersenen te bereiken. Het spreekt voor zich dat hersenoperaties geen wandeling in het park zijn.
Het andere belangrijke potentiële nadeel is dat eventuele bijwerkingen, evenals voordelen, langdurig kunnen zijn en mogelijk niet kunnen worden uitgeschakeld.
Het is zeer zeker een hoog risico, hoge beloning aanpak.
AMT-130 en IND-goedkeuring
uniQure heeft zich in de Huntington gentherapie-ring geworpen door een AAV-virus te creëren dat instructies draagt voor een micro-RNA wapen dat aan het huntingtine boodschapper-RNA plakt. Het hele pakket – het virus en deze instructies – vormen samen het “medicijn” en worden AMT-130 genoemd.
UniQure’s grote aankondiging deze week was dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), die medicijnen en klinische studies reguleert, AMT-130 de officiële status van een Investigational New Drug of IND had verleend. Dat is een enorme mijlpaal in de ontwikkeling van elk nieuw medicijn en een belangrijke horde die moet worden genomen voordat het kan doorgaan naar studies bij mensen. UniQure’s aankondiging suggereert dat de FDA hun AMT-130 gegevens en geplande studies heeft beoordeeld en tevreden is dat ze kunnen doorgaan.
IND-aanvragen zijn vertrouwelijk, dus we weten niet precies wat het bedrijf heeft ingediend. Maar op wetenschappelijke conferenties in 2018 presenteerde uniQure gegevens waaruit bleek dat AMT-130 goed was in het brengen van zijn genetische lading in neuronen na injectie in de hersenen van een HD-muis, en dat dit de hoeveelheid huntingtine-eiwit die ze produceerden verminderde. Behandelde muizen deden het beter dan onbehandelde dieren bij tests van bewegingsfunctie en leefden langer. In de grotere hersenen van varkens toonden ze ook aan dat de virale lading zich bemoedigend ver verspreidde, naar verschillende hersengebieden die belangrijk worden geacht bij HD.
Naast dierstudies uitgevoerd door het bedrijf, zal een IND-aanvraag veel veiligheidsgegevens presenteren, details over hoe de behandeling zal worden geproduceerd, en een grote hoeveelheid informatie over de geplande studies bij mensen – inclusief de expertise van de betrokken onderzoekers en hoe de voorgestelde studies zullen worden uitgevoerd.
Wat is de volgende stap?
Met IND-status op zak, gaat uniQure door met enkele behoorlijk ambitieuze plannen.
De volgende stap na een IND is meestal dat een medicijnbedrijf zijn eerste studies bij mensen uitvoert. In HD-studies hebben we gezien dat bedrijven initiële veiligheidsstudies (bekend als fase 1) combineren met enkele metingen of de behandeling zijn doel bereikt (informatie die normaal gesproken eerst wordt verzameld in fase 2 studies).
In overeenstemming hiermee zegt uniQure’s persbericht “FDA-goedkeuring van de IND stelt uniQure in staat om zijn geplande dosis-escalerende, gerandomiseerde en gecontroleerde Fase I/II klinische studie te starten om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van een eenmalige behandeling van AMT-130 bij patiënten met de ziekte van Huntington te beoordelen. uniQure verwacht verschillende klinische locaties in de Verenigde Staten te openen en in de tweede helft van dit jaar te beginnen met het doseren van patiënten.”
Hoewel persberichten soms meer beloven dan ze kunnen waarmaken, is het bemoedigend dat uniQure van plan lijkt te zijn om hun medicijn in de tweede helft van 2019 te testen, en duidelijk een gedetailleerd plan heeft voor deze eerste studies. We weten nog niet de exacte details van de voorgestelde studie (of de locaties van de studiecentra), maar verwachten dit in 2019 te leren als de plannen zich ontwikkelen.
Waar staan we nu?
Er is veel om te verwerken hier, maar over het algemeen is het een grote stap in de goede richting en we stellen voor dat je deze aankondiging toevoegt aan de lijst van dingen om dankbaar voor te zijn als we 2019 ingaan. We begonnen het jaar met twee uitstekende huntingtine-verlagende projecten die ASO-medicijnen testen bij patiënten, en nu zal de eerste gentherapie-benadering voor huntingtine-verlaging waarschijnlijk parallel daaraan plaatsvinden. Verschillende andere bedrijven werken aan gentherapie-behandelingen, waaronder Voyager en Spark Therapeutics – hoewel geen van hen nog de IND-goedkeuring heeft die uniQure zojuist heeft verkregen.
Elke benadering komt met zijn eigen set van potentiële risico’s en voordelen. In dit stadium weet niemand wat de beste benadering voor huntingtine-verlaging zal zijn, wat is waarom het juist is om al deze studies bij mensen tegelijkertijd uit te voeren.
Het is echt bemoedigend dat al deze bedrijven, en de regelgevende instanties, de potentie in deze programma’s zien. We kijken ernaar uit om je meer spannend huntingtine-verlagend nieuws te brengen terwijl 2019 vordert.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
