Succes! ASO-medicijn vermindert niveaus van gemuteerd eiwit bij patiënten met de ziekte van Huntington

In een aankondiging die waarschijnlijk zal gelden als een van de grootste doorbraken in de ziekte van Huntington sinds de ontdekking van het HD-gen in 1993, maakten Ionis en Roche vandaag bekend dat de eerste menselijke proef met een huntingtine-verlagend medicijn, IONIS-HTTRx, aantoont dat het gemuteerd huntingtine in het zenuwstelsel vermindert, en veilig en goed verdragen wordt.

Waar gaat dit huntingtine-verlagen allemaal over?

De therapie waar we het meest enthousiast over zijn voor de ziekte van Huntington wordt huntingtine-verlaging genoemd. Je hoort deze aanpak misschien ook gen-uitschakeling genoemd worden, maar huntingtine-verlaging is nauwkeuriger, zoals we zullen uitleggen.

Iedereen heeft twee kopieën van het HD-gen – één geërfd van hun moeder, en de andere van vader. Bij mensen die voorbestemd zijn om HD te ontwikkelen, is een van deze kopieën van het HD-gen veranderd, of gemuteerd op een zeer specifieke manier.

Vlak bij het begin van het HD-gen is er een herhalende sequentie die, in de code die wetenschappers gebruiken om DNA te beschrijven, C-A-G leest. Mensen die de ziekte van Huntington niet zullen ontwikkelen hebben ongeveer 20 herhalingen van deze sequentie, terwijl bij mensen die voorbestemd zijn om HD te ontwikkelen, het langer is, meestal 40 CAG-herhalingen of meer.

Onze cellen gebruiken genen als recepten om eiwitten te bouwen – kleine moleculaire machines die nuttig werk doen in cellen. Wanneer een cel meer van een bepaald eiwit moet maken, worden kopieën van de instructies gemaakt in een chemische stof die nauw verwant is aan DNA, RNA genaamd. Wetenschappers noemen deze kladkopie van een gen het boodschapper-RNA omdat het de informatie van elk gen van het DNA naar de eiwitbouwmachines van de cellen brengt.

Dit betekent dat er meer dan één plaats in de cel is waar we de informatie in de HD-mutatie kunnen vinden – de abnormaal lange herhaling die in het DNA van mensen wordt gevonden, wordt ook gekopieerd in de boodschapper, RNA. Uiteindelijk gebruiken cellen dit RNA-bericht als instructies voor het bouwen van een eiwit – het huntingtine-eiwit.

Het meeste onderzoek naar HD suggereert dat het het huntingtine-eiwit is, niet het gen of de boodschapper, dat hersencellen slecht laat functioneren en sterven bij mensen met HD. Maar wat we zeker weten is dat elke persoon met HD een gemuteerde kopie van het HD-gen heeft, dat dient als blauwdruk voor het toxische eiwit. Dit maakt het gemuteerde HD-gen vijand nummer één voor degenen onder ons die werken aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën.

De snelle vooruitgang van de wetenschap in de afgelopen decennia heeft wetenschappers een grote gereedschapskist gegeven om specifieke genen selectief uit te schakelen. Sommige technieken, zoals antisense oligonucleotiden, bestaan al tientallen jaren. Nieuwere technieken, met name genoom-bewerkingstools zoals CRISPR/Cas9, zijn pas in de afgelopen jaren ontdekt en ontwikkeld.

Hoewel de details van de technologieën verschillen, hebben ze in de HD-wereld allemaal een opwindende potentiële toepassing – het verminderen van de hoeveelheid huntingtine-eiwit. In talrijke dierproeven, met een breed scala aan deze uitschakelingstools, wanneer onderzoekers het abnormale huntingtine-gen uitschakelen, worden diermodellen van HD beter, of worden ze in de eerste plaats nooit ziek.

Dat is coole wetenschap, maar niemand geeft echt om het genezen van de ziekte van Huntington bij een muis, of een fruitvlieg of een worm. We willen HD genezen in de soort die voor ons het belangrijkst is – mensen met HD.

Herinnering: wat is de geschiedenis van dit medicijn en deze proef?

Van alle huntingtine-verlagende technologieën die bestaan, is de meest ontwikkelde aanpak antisense oligonucleotiden of ASO’s genoemd. Dit zijn korte, op maat gemaakte, chemisch gemodificeerde stukjes DNA die vrij cellen kunnen binnendringen. Eenmaal binnen, lokaliseren ze een specifiek boodschapper-RNA en helpen het te vernietigen – in dit geval degene die cellen instrueert hoe ze het huntingtine-eiwit moeten maken.

Ionis Pharmaceuticals, in Carlsbad Californië, ontwikkelt al tientallen jaren ASO’s voor een reeks ziekten. Jaren geleden realiseerden ze zich dat HD een perfecte match was voor hun technologie, omdat we weten dat als we bij dieren de niveaus van het huntingtine-eiwit in de hersenen verlagen, we hun HD-achtige symptomen verbeteren.

Vorig jaar had Ionis een enorm succes met een ASO voor een andere hersenziekte genaamd spinale musculaire atrofie (SMA). Die proeven testten of een ASO die in het ruggenmergvocht werd toegediend, de toestand van baby’s geboren met deze vreselijke dodelijke ziekte kon verbeteren. Dezelfde basistechnologie, maar gericht op een ander gen.

Kinderen in de Ionis SMA-proef deden het zo goed dat regelgevers hen vroegen om de proef vroegtijdig te stoppen, zodat elk kind in de studie, inclusief degenen die de placebo kregen, het medicijn kon ontvangen. In wezen, als de ziekte zijn normale verloop had genomen, zouden de kinderen progressief zwakker zijn geworden en zijn gestorven. Maar veel van de kinderen die met het medicijn werden behandeld, werden sterker en leefden veel langer.

Ionis’ SMA-medicijn werd vervolgens goedgekeurd in de VS, EU en vele andere landen, en wordt nu gegeven aan kinderen met SMA over de hele wereld.

Dus, hoe zit het met HD?

Ionis werkt sinds het begin van de jaren 2000 aan antisense oligonucleotiden (ASO’s) voor HD, eerst in eenvoudige cellen en vervolgens in verschillende diersoorten. De effecten die ze zagen waren veelbelovend, en testen bij mensen werd een reële mogelijkheid. De verwachtingen namen toe in 2013 toen farmaceutische gigant Roche een partnerschap aankondigde met Ionis om het ASO-medicijn voor HD te ontwikkelen, dat ze *IONIS-HTTRx * noemen. Dit bracht enorme middelen en ervaring van Roche naar het probleem van de ziekte van Huntington.

In juli 2015 begon de meest opwindende medicijnproef tot nu toe bij de ziekte van Huntington – een waarin een ASO ontworpen om de productie van huntingtine-eiwit te verminderen daadwerkelijk werd toegediend aan mensen met HD. De proef was ontworpen om de veiligheid van het medicijn te testen en of het medicijn kon doen waarvoor het was ontworpen – de productie van het huntingtine-eiwit verminderen. We waren erg enthousiast over het begin van deze proef, en schreven over de start van de proef hier.

Bij elke poging tot medicijnontwikkeling moet het eerste doel zijn om ervoor te zorgen dat het medicijn geen giftige bijwerkingen heeft. De geschiedenis biedt ons vele voorbeelden van medicijnen die een goed idee leken, maar onverwachte bijwerkingen hadden toen ze aan mensen werden gegeven.

Met dit in gedachten ontwierpen Ionis en Roche een studie waarvan het hoofddoel was om te bepalen of het medicijn veilig is wanneer het aan mensen wordt toegediend, wat de eerste stap moet zijn in het medicijnontwikkelingsproces.

Deze eerste studie omvatte 46 mensen met vroege HD-symptomen in Duitsland, Canada en het VK. De proef begon in juli 2015 en zou eindigen in november 2017. Zoals je zult zien, verliep de hele proef precies volgens schema, wat niet altijd gebeurt!

Voordat we het over de resultaten hebben, zijn er een paar belangrijke details die mensen in gedachten moeten houden. Ten eerste komen ASO-medicijnen niet in de hersenen als ze in pilvorm worden ingenomen. Als gevolg hiervan worden ASO-medicijnen voor hersenziekten toegediend door ze aan de basis van de ruggengraat te injecteren, met behulp van een techniek die lumbale punctie wordt genoemd. Het klinkt een beetje eng, maar het is eigenlijk een zeer gebruikelijke procedure, die duizenden keren per dag in ziekenhuizen over de hele wereld wordt uitgevoerd.

Ten tweede omvatte deze studie een placebo-arm. Dat betekent dat sommige van de deelnemers alle stappen doorliepen, maar injecties zonder medicijnen kregen. Dit is een absoluut cruciaal onderdeel van proeven – als we geen groep mensen zonder medicijn hebben, hoe kunnen we dan zeker weten dat de veranderingen die we waarnemen te wijten zijn aan het medicijn, en niet aan een andere factor?

Ten slotte, de dosis. Elke keer dat onderzoekers voor het eerst een medicijn aan mensen geven, beginnen ze met een zeer lage dosis. In een proef zoals deze, formeel een meervoudig oplopende dosis-studie genoemd, krijgen de eerste deelnemers een lage dosis en krijgen deelnemers die later meedoen hogere doses van het medicijn. Dit stelt artsen in staat om mensen op elke nieuwe dosis zorgvuldig te monitoren, zodat eventuele negatieve effecten van de behandeling vroeg worden opgemerkt.

Wat is er nu gebeurd?

Op maandag 11 december bracht Ionis een persbericht uit waarin de belangrijkste resultaten van de eerste studie van IONIS-HTTRx werden beschreven. De kop was: “Ionis pharmaceuticals geeft licentie voor IONIS-HTTRx aan partner na SUCCESVOLLE Fase 1/2a Studie bij patiënten met de ziekte van Huntington”. Er stond ook: “Dosisafhankelijke verminderingen van gemuteerd huntingtine-eiwit waargenomen”.

Als je je afvraagt hoe opgewonden je hierover zou moeten zijn – beide HDBuzz-redacteuren deden een klein vreugdedansje toen ze het persbericht zagen. Het is echt groot nieuws!

We zullen zo uitleggen waarom dit zo spannend is, maar er zijn een paar dingen om in gedachten te houden.

Ten eerste – veiligheid. Ionis en Roche hebben de proefpersonen in de proef zeer zorgvuldig gecontroleerd op tekenen dat het medicijn niet veilig is. In het persbericht meldt Ionis: “het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van IONIS-HTTRx waargenomen in de Fase 1/2a studie ondersteunt verdere ontwikkeling“. Dat betekent dat er geen significante veiligheidsproblemen werden waargenomen bij de deelnemers, dus de eerste horde voor dit medicijn bij HD is genomen en we kunnen doorgaan naar de volgende stappen.

Onthoud – deze proef was niet ontworpen om te bewijzen dat IONIS-HTTRx helpt bij HD-symptomen of progressie. Het primaire doel van deze studie was om vast te stellen dat het medicijn veilig is. De eerste keer dat je een nieuw medicijn in iemands lichaam brengt, wil je zo min mogelijk mensen blootstellen, voor het geval er onverwachte veiligheidsproblemen zijn.

Denk er ook aan dat dit onderzoek kort was – elke patiënt kreeg slechts 4 maanden injecties. Dit is te kort om veranderingen in de progressie van de ZvH te kunnen zien. Zelfs als IONIS-HTTRx een wondermiddel blijkt te zijn, zou het effect op symptomen na slechts 4 maanden behandeling minimaal kunnen zijn, en we zouden dit niet kunnen waarnemen in zo’n kleine studie.

Dus – en dit is een heel belangrijke boodschap – we weten nog niet of het medicijn de ZvH-symptomen van mensen heeft verbeterd.

De studie kon echter op één belangrijk punt verder gaan dan veiligheid. Elke keer dat de vrijwilligers in de studie een dosis van het medicijn kregen, werd er een monster van hun hersenvocht – dat de hersenen en het ruggenmerg omringt – afgenomen.

Eerder onderzoek had aangetoond dat de niveaus van het huntingtine-eiwit in het hersenvocht kunnen worden gemeten. Het lijkt erop dat tijdens het verloop van de ZvH, als cellen ziek worden, een deel van hun inhoud in deze vloeistof terechtkomt, die rond de hersenen circuleert.

Aangezien het doel van huntingtine-verlagende therapieën zoals IONIS-HTTRx is om de hoeveelheid huntingtine-eiwit in kwetsbare hersencellen te verminderen, geeft dit ons in theorie een geweldige manier om te zien of het medicijn doet wat het moet doen. We meten simpelweg de niveaus van huntingtine-eiwit in het hersenvocht voor en na de behandeling.

We denken dat het meest opwindende nieuws in het persbericht van Ionis vandaag dit is: “In de Fase 1/2a-studie werden dosisafhankelijke verlagingen van mutant huntingtine waargenomen bij patiënten die werden behandeld met IONIS-HTTRx”. Frank Bennett, hoofdwetenschapper bij Ionis, ging zelfs zo ver te zeggen dat de waargenomen verlagingen “onze verwachtingen aanzienlijk overtroffen”.

Dit betekent dat patiënten die met IONIS-HTTRx werden behandeld, verlagingen hebben van het huntingtine-eiwit in hun hersenvocht. Op basis van dit resultaat lijkt het erop dat het medicijn doet wat het moet doen, en dat huntingtine-verlaging is bereikt!

Het dosisafhankelijke deel betekent dat hogere doses van het medicijn leiden tot lagere niveaus van huntingtine in hun hersenvocht. Dat is echt goed bewijs dat het waargenomen effect echt door het medicijn komt, en niet door een ander aspect van de behandeling.

Wat nu?

Dit is groot nieuws, en iedereen in de ZvH-gemeenschap zou dankbaar moeten zijn voor de moedige vrijwilligers die zich hebben aangemeld voor een veeleisende studie, evenals hun families en verzorgers. We moeten ook dankbaar zijn voor Roche, en vooral Ionis, die in deze aanpak geloofden en vele jaren werkten om tot dit punt te komen.

Maar we zijn er nog niet! Wat is de volgende stap?

Ten eerste moeten we een studie uitvoeren met voldoende mensen en een lange genoeg behandeling om het verloop van ZvH-symptomen te beïnvloeden. Het succes van deze eerste studie maakt de weg vrij voor een grotere studie met honderden ZvH-patiënten, zo snel mogelijk.

De onderzoekers die bij deze studie betrokken zijn, weten hoe dringend de behoefte aan de volgende studie is. In het persbericht zei de hoofdonderzoeker van de studie, Professor Sarah Tabrizi: “de sleutel is nu om snel door te gaan naar een grotere studie om te testen of IONIS-HTTRx de ziekteprogressie vertraagt”. Roche’s definitieve opt-in, vandaag aangekondigd, is een geweldig teken dat zo’n studie snel verwacht kan worden. Zodra er details bekend worden, lees je erover op HDBuzz.

Dit is een geweldige dag voor de ZvH-gemeenschap, en het zet ons op weg naar nog meer spannend werk in 2018. Voor het eerst in de geschiedenis worden ZvH-patiënten behandeld met medicijnen waarvan bekend is dat ze de hoeveelheid huntingtine-eiwit in hun hersenen verminderen. Tot we de volgende studie uitvoeren, weten we niet of dit de impact van de ZvH vermindert. En hoewel we weten dat het medicijn op korte termijn veilig is, moeten we ook zorgvuldig letten op eventuele bijwerkingen op lange termijn. Maar we gaan dit probleem aan met hernieuwde opwinding en hoop. Het is het beste vroege kerstcadeau waar we op hadden kunnen hopen.

Meer informatie

• Persbericht op de website van Ionis
• Ionis Gemeenschapsverklaring voor patiënten en families