Een nieuwe manier van denken over onderzoeken om de ziekte van Huntington te voorkomen

Een nieuwe analyse van klinische gegevens uit de TRACK-HD en COHORT studies stelt een manier voor om klinische onderzoeken te ontwerpen die gericht zijn op het uitstellen van het begin van HD, in plaats van het behandelen van symptomen nadat ze optreden.

Wat is de geschiedenis van klinische onderzoeken bij HD?

Klinische onderzoeken zijn experimenten om te zien of een nieuwe behandeling het verloop of de ernst van HD kan beïnvloeden. De HD-gemeenschap heeft de afgelopen 20 jaar met succes veel klinische onderzoeken uitgevoerd (bijna honderd!) – waarvan er enkele medicijnen hebben geïdentificeerd om symptomen te verbeteren (tetrabenazine en deutetrabenazine), maar (nog) geen die HD voorkomt of vertraagt.

Tot nu toe zijn bijna alle onderzoeken naar medicijnen om het ziekteproces te vertragen uitgevoerd bij mensen die al HD-symptomen hebben, en slechts enkele kleine onderzoeken hebben geprobeerd om het begin van HD uit te stellen of te voorkomen bij mensen die de mutatie dragen, maar nog geen symptomen hebben.

Wat is een eindpunt?

Om te begrijpen waarom het moeilijk is om preventieve onderzoeken uit te voeren – en wat dit nieuwe artikel ons leert – moeten we nadenken over iets dat een eindpunt wordt genoemd. Een eindpunt in een klinisch onderzoek is het resultaat dat we proberen te bestuderen. Voor veel HD-studies die gericht zijn op bewegingssymptomen, is het eindpunt een score die beschrijft hoe ernstig de bewegingssymptomen van een proefpersoon zijn. Andere eindpunten kunnen zich richten op verschillende zaken, zoals depressie bij een medicijn dat bedoeld is om stemmingssymptomen te helpen, of algemeen functioneren bij een medicijn dat gericht is op het vertragen van progressie.

Voor een succesvol onderzoek moeten onderzoekers van tevoren het eindpunt van hun studie definiëren. Vervolgens voeren ze het onderzoek uit, meten ze hun vooraf bepaalde eindpunt en bepalen ze of hun therapie hun eindpunt heeft veranderd.

Het recente First-HD onderzoek naar deutetrabenazine is een goed voorbeeld. De onderzoekers hadden van tevoren bepaald dat ze bewegingssymptomen zouden meten bij groepen HD-patiënten die met deutetrabenazine werden behandeld, en hadden precies gedefinieerd hoeveel verbetering er moest worden gezien voor een succesvol onderzoek. Uiteindelijk verbeterde het medicijn de symptomen, het onderzoek ‘bereikte zijn eindpunt’, en de FDA keurde het medicijn goed voor HD.

Stel je nu voor dat je het begin van HD wilt voorkomen of uitstellen, in plaats van een symptoom te behandelen. Je neemt je groep mensen die de HD-mutatie dragen maar nog geen symptomen hebben. Je geeft ze je experimentele medicijn, en dan… wat? Per definitie hebben de vrijwilligers nog geen HD-symptomen, dus er zijn geen symptomen om te observeren. Hoe kunnen we zien of het medicijn werkt?

Leren van kankeronderzoeken

Dit probleem is niet uniek voor HD – veel ziektegebieden hebben vergelijkbare moeilijkheden bij het ontwerpen van preventieve onderzoeken. Bij kanker bijvoorbeeld kan het doel van een nieuwe behandeling zijn om het optreden van een bepaalde gebeurtenis, zoals een operatie of zelfs overlijden, uit te stellen, in plaats van het behandelen van specifieke symptomen. Kankeronderzoekers hebben dit soort klinische onderzoeken recent gebruikt, wat de technische naam progressievrije overleving heeft.

De wiskunde achter progressievrije overleving is een beetje ingewikkeld, maar het idee is heel simpel. Het doel van zo’n studie is om de gemiddelde tijd vast te stellen die het duurt voordat een vooraf gedefinieerde gebeurtenis plaatsvindt. Bij HD zou die gebeurtenis de formele diagnose van symptomen door een arts kunnen zijn. Het zou ook de tijd kunnen zijn tot een andere gebeurtenis – zoals de ontwikkeling van een bepaalde hoeveelheid bewegingssymptomen.

Bij toepassing van dit idee op HD zouden onderzoekers die een onderzoek willen uitvoeren om het begin van HD uit te stellen, twee groepen symptoomvrije vrijwilligers nemen, de ene groep een experimenteel medicijn geven, de andere groep een placebo, en kijken hoe lang het duurt voordat de gebeurtenis in elke groep plaatsvindt.

Dit soort opzet klinkt in theorie geweldig, maar zou het in werkelijkheid werken voor HD?

Nieuwe analyse

Gelukkig hebben we bij HD uitstekende gegevensbronnen waar onderzoekers in kunnen duiken. Twee langetermijnstudies van HD-mutatiedragers – TRACK-HD en COHORT – waren ontworpen om veranderingen te volgen bij mensen die de HD-mutatie dragen, inclusief degenen die nog geen symptomen hebben. Hoewel er enkele verschillen waren tussen de studies, was het kernidee vergelijkbaar genoeg tussen de studies om nuttige vergelijkingen te maken.

Een team van onderzoekers, onder leiding van Jeff Long (University of Iowa) en Sarah Tabrizi (University College London), besloot deze bestaande datasets te gebruiken om te begrijpen of een onderzoek van het type progressievrije overleving zou werken bij HD.

Natuurlijk hebben de onderzoekers voor deze analyse geen wondermiddel dat het begin van HD kan uitstellen. Maar ze kunnen de gegevens van TRACK-HD en COHORT gebruiken in een soort proefanalyse van wat er zou gebeuren als zo’n medicijn wel zou bestaan, en als het een reeks effecten zou hebben – van klein tot groot.

Op basis van hun ervaring met HD-onderzoeken gingen de onderzoekers ervan uit dat een onderzoek met deze nieuwe progressievrije overlevingseindpunten 3 jaar zou duren, en dat ongeveer 1 op de 10 deelnemers zou uitvallen. Gegeven deze aannames konden de onderzoekers aantonen dat een redelijk effectief medicijn om HD te voorkomen kon worden getest met minder dan 400 mensen. Dat lijkt heel haalbaar, wat geweldig nieuws is.

Belangrijkste boodschap

Deze nieuwe analyse leert ons belangrijke dingen. Ten eerste – het is belangrijk voor HD-families om bij elk mogelijk onderzoek betrokken te raken. De deelnemers aan TRACK-HD en COHORT hadden geen idee dat deze slimme nieuwe analyse zou worden gebruikt op de gegevens die ze aan onderzoekers hadden gegeven. Het onderzoeksproces is cumulatief, en alles wat we leren over de ziekte van Huntington van patiënten stelt ons in staat om harder te pushen, nieuwe hulpmiddelen toe te passen en nieuwe inzichten te krijgen.

Ten tweede levert dit onderzoek uitstekend bewijs dat de HD-gemeenschap met succes een progressievrije overlevingsonderzoek zou kunnen voltooien. De gemeenschap heeft verschillende onderzoeken met wel 400 mensen gevuld – wat aan potentiële onderzoekssponsors laat zien dat dit iets is wat we kunnen bereiken.

Ondertussen gaat de zoektocht naar een medicijn om te testen met dit soort onderzoek door. Dit jaar en volgend jaar zijn spannende jaren voor medicijnen – vooral huntingtine-verlagende medicijnen. Hopelijk zal binnenkort een onderzoek om het begin van de ziekte van Huntington te voorkomen deze nieuwe methoden voor klinisch onderzoeksontwerp incorporeren.

Meer informatie

• Origineel artikel in JAMA Neurology door Long en collega’s. (volledig artikel vereist betaling of abonnement)