Update bevestigt dat Huntington-ziekte ‘gen-silencing’-onderzoek op schema ligt
Ionis zegt dat de studie van HTTRx, bedoeld om het huntingtine-eiwit te verlagen, volledig is gerekruteerd en plant om deze te verlengen
Ionis Pharmaceuticals startte eind 2015 de eerste studie ooit met een huntingtine-verlagend medicijn – soms een ‘gen-silencing medicijn’ genoemd. In een belangrijke update heeft het bedrijf twee belangrijke mijlpalen aangekondigd: de studie is nu volledig gerekruteerd, en er zal een ‘open-label extensie’ worden geactiveerd voor de vrijwilligers in de huidige studie. Hoewel niets gegarandeerd is, is dit een goed voorteken voor de toekomst van dit belangrijke programma.
Een korte samenvatting over huntingtine-verlaging
Het idee om de oorzaak van de ziekte van Huntington ‘uit te schakelen’ was een van de eerste gedachten die bij onderzoekers opkwamen toen het HD-gen in 1993 werd ontdekt.
De eerste grote vooruitgang in het bereiken hiervan kwam ongeveer tien jaar geleden, toen verschillende muizenstudies succes rapporteerden bij het verminderen van de activiteit van het gen. Daardoor werden de niveaus van het eiwit waarvoor het gen een recept is, verlaagd: mutant huntingtine. In elk geval verbeterde het verlagen van huntingtine de symptomen van de ziekte in de HD-muizen.
Deze huntingtine-verlagende medicijnen werken allemaal op vergelijkbare manieren – door ‘de boodschapper neer te schieten’. Een gen is een recept voor een eiwit, maar tussen gen en eiwit wordt een chemische boodschapper gemaakt die in wezen een werkende kopie van het gen is. Door de boodschapper weg te halen, wordt de productielijn onderbroken, zodat er minder van het eiwit wordt gemaakt.
Huntingtine-verlagende medicijnen zijn gemaakt van moleculen die lijken op DNA, het materiaal waaruit onze genen bestaan. Dit soort chemicaliën hebben het speciale vermogen om sterk aan elkaar te plakken, als de volgorde van genetische ‘letters’ goed overeenkomt. Medicijnmakers kunnen ontwerpersmoleculen bouwen met een volgorde die aan het boodschappermolecuul van het huntingtine-gen zal plakken, maar niet aan andere boodschappers.
Wanneer de cel ziet dat er een medicijnmolecuul aan de boodschapper vastzit, herkent ze dat er iets ongewoons is gebeurd en reageert door het boodschappermolecuul te verwijderen. Uiteindelijk verlaagt dit het niveau van het eiwit.
De medicijnmoleculen zelf komen in veel verschillende varianten. Sommige zijn gemaakt van RNA (het materiaal waarvan de boodschapper is gemaakt), terwijl andere zijn gemaakt van DNA (het materiaal waarvan onze genen zijn gemaakt).
Nog een kort woord over terminologie. Veel mensen, waaronder HDBuzz, hebben naar deze medicijnen verwezen als ‘gen-silencing’ medicijnen. Dat suggereert enigszins dat we proberen het gen helemaal uit te schakelen, wat waarschijnlijk niet mogelijk of wenselijk is. Dus steeds vaker zul je ons horen spreken over ‘huntingtine-verlagende’ medicijnen. We zullen de term ‘gen-silencing’ af en toe nog wel gebruiken, zodat mensen het nieuwste artikel kunnen vinden als ze op Google zoeken naar de bekendere term.
De huidige studie
Toen ze ruim tien jaar geleden begonnen te werken aan HD, heette het Californische bedrijf achter de huidige studie Isis Pharmaceuticals. Er is sindsdien veel veranderd, waaronder de naam van het bedrijf – sinds 2015 heet het Ionis.
Het medicijn van Ionis is een antisense oligonucleotide, of ASO. Dat betekent dat het een enkele streng chemisch gemodificeerd DNA is, ontworpen om te plakken aan het boodschappermolecuul van het huntingtine-gen.
Om het extra spannend te maken, heeft het medicijn zelf twee namen. Het werd aanvankelijk ISIS-443139 genoemd, maar de laatste tijd gaat het door het leven als IONIS-HTTRx of gewoon HTTRx – een combinatie van HTT, de afkorting die wetenschappers gebruiken voor het huntingtine-gen, en Rx, een symbool dat in de farmaceutische industrie wordt gebruikt voor een behandeling of recept.
“De open-label extensiestudie zal alleen beschikbaar zijn voor vrijwilligers in de huidige studie.”
(Leuk weetje: de oorsprong van ‘Rx’ is onbekend, maar het komt mogelijk van het Latijnse woord ‘recipe’.)
De studie van Ionis, geleid in samenwerking met Prof Sarah Tabrizi van University College London, was de eerste keer dat een gericht huntingtine-verlagend medicijn werd getest bij mensen. Zoals bij de eerste studie van elk nieuw medicijn, ligt de hoofdfocus van de studie op veiligheid.
Om de hersenen te bereiken, moeten ASO-medicijnen zoals HTTRx in het ruggenmergvocht worden geïnjecteerd met een dunne naald. Dit wordt intrathecale injectie genoemd. Hoewel dit gruwelijk mag klinken, is het een veelgebruikte methode voor het behandelen van de hersenen bij andere aandoeningen zoals kanker. Een nauw verwante procedure – lumbaalpunctie of ruggenprik – wordt zeer breed toegepast, en inderdaad hebben vele honderden vrijwilligers uit Huntington-families deze procedure ondergaan om waardevol ruggenmergvocht te doneren om te helpen bij HD-onderzoek.
De huidige HTTRx-veiligheidsstudie betreft patiënten met vroege symptomen van de ziekte van Huntington. Na uitgebreide klinische evaluatie krijgt elke vrijwilliger vier injecties van het medicijn met maandelijkse tussenpozen, gevolgd door een laatste ruggenmergvochtafname.
Gedurende de hele studie is een placebo-arm gebruikt, om medicijneffecten te onderscheiden van de effecten van deelname aan de studie, zoals de injectieprocedure. De studie heeft een dosis-escalatie ontwerp: eerst werden zeer lage doses gegeven, met latere vrijwilligers die hogere doses kregen.
Wat is er nieuw
Het persbericht van vandaag van Ionis – de eerste officiële update sinds het begin van de studie – brengt voorzichtig optimistisch nieuws. Het bevat twee belangrijke aankondigingen. Ten eerste is de werving voor de huidige studie voltooid. En ten tweede start het bedrijf een open-label extensie van de huidige studie.
Voltooiing van de werving is een belangrijke mijlpaal voor elke studie, maar voor deze is het bijzonder significant. De studie omvatte een aantal ‘primeurs’ – het eerste ASO-medicijn dat aan HD-patiënten werd gegeven, de eerste keer dat intrathecale injectie werd gebruikt bij HD – en elke dosisverhoging bracht zowel de hoop op sterkere voordelen als een groter risico op ongewenste effecten.
Gedurende een studie als deze beoordeelt een onafhankelijke commissie van experts regelmatig alle veiligheidsgegevens om te zoeken naar enig teken van gevaar of schade. Het nieuws dat de studie volledig is gerekruteerd en de laatste patiënten de procedures doorlopen, is een sterke aanwijzing dat zelfs bij de hoogste doses de veiligheid van het medicijn er goed uitziet. Ondanks uitputtende veiligheidstests voordat het bij patiënten wordt gebruikt, kan elk medicijn ongewenste effecten produceren, dus dat is echt het beste nieuws dat we in dit stadium konden hopen te horen.
In de woorden van het persbericht: “Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van IONIS-HTTRx in de voltooide cohorten van de Fase 1/2a-studie ondersteunt de verdere ontwikkeling ervan”. Duimen omhoog daarvoor van ons.
Nu de werving is voltooid, is Ionis in staat om een tijdschema op te stellen voor de voltooiing van de studie en de eerste vrijgave van de resultaten. “Topline resultaten” worden verwacht rond het einde van 2017. Naar onze ervaring komen de resultaten van een dergelijke studie mogelijk niet allemaal in één keer naar buiten. De veiligheidsgegevens komen mogelijk eerst, maar informatie over of behandeling met HTTRx het niveau van het huntingtine-eiwit in het ruggenmergvocht verlaagde – een langverwachte ‘biomarker’ uitkomst – kan wat langer duren om te materialiseren.
Een open-label extensie
De huidige HTTRx-studie heeft een geblindeerd ontwerp: sommige vrijwilligers kregen vier injecties die geen actief medicijn bevatten – en noch de patiënten noch het studiepersoneel wisten wie medicijn of placebo kreeg.
In een open-label extensiestudie, of OLE, worden de vrijwilligers uit een geblindeerde studie uitgenodigd om terug te komen voor verdere doses, en elke vrijwilliger krijgt het actieve medicijn in plaats van dat sommigen medicijn en anderen placebo krijgen – meestal in de hoogste dosis die veilig werd geprobeerd in de geblindeerde studie.
Ionis had eerder gezegd dat een open-label extensie mogelijk zou worden geïmplementeerd als de gegevens van de veiligheidsstudie er goed uitzagen. We willen niet te veel lezen in een korte aankondiging, maar het uitvoeren van een OLE is niet goedkoop voor een studiesponsor, dus deze aankondiging geeft ons zeker optimisme over het hele HTTRx-programma.
De open-label extensiestudie zal alleen beschikbaar zijn voor vrijwilligers in de huidige studie. Dat betekent dat het zal worden uitgevoerd in dezelfde studiecentra in het VK, Canada en Duitsland. De lengte en het exacte ontwerp van de OLE zijn nog niet aangekondigd, maar het zal een schat aan informatie opleveren die Ionis en zijn partner, Roche, kunnen gebruiken om hun volgende stappen te plannen.
Onze helden bedanken
Een belangrijk voordeel van een open-label extensie is dat het de vrijwilligers beloont die aan de originele studie deelnamen door hen gegarandeerde toegang te geven tot het actieve medicijn. We zijn bijzonder blij met dit aspect van de aankondiging. De deelnemers aan deze studie waren allemaal leden van Huntington-families die aanzienlijke tijd opgaven om ruggenprikinjecties te krijgen van een medicijn dat, aan het begin van de studie, nog nooit aan mensen was gegeven. Degenen die later inschreven, kregen hogere doses dan iemand ooit eerder had gekregen.
Wat de uitkomst ook is, deze vrijwilligers accepteerden persoonlijk risico, en in de meeste gevallen deden ze dat om anderen te helpen in plaats van zichzelf. Onze hele gemeenschap is deze helden dank verschuldigd voor hun moed en dienst. Sluit je alsjeblieft bij ons aan om hen te eren op sociale media met de hashtag #HDResearchHeroes.
Wat is de volgende stap?
“Ionis zei: “de volgende stap voor dit programma zal zijn om een studie uit te voeren om te onderzoeken of het verlagen van het mutante huntingtine-eiwit met IONIS-HTTRx de progressie van deze vreselijke ziekte kan vertragen.””
De open-label extensie zal binnenkort beginnen, waarschijnlijk in de komende maanden. Vrijwilligers in de veiligheidsstudie zullen worden gecontacteerd door de studielocaties, met informatie over hoe en wanneer ze zich kunnen inschrijven voor de OLE. Ondertussen moeten deelnemers die nog in de geblindeerde studie zitten hun deelname eerst afronden voordat ze kunnen overstappen naar de open-label extensie.
Als je niet in de geblindeerde veiligheidsstudie zat, kun je je niet inschrijven voor de open-label extensie. Neem alsjeblieft geen contact op met studielocaties tenzij je in de oorspronkelijke studie zat.
Tegen het einde van 2017 kunnen we een officiële aankondiging verwachten over de resultaten van de geblindeerde studie. Wees niet teleurgesteld als die zich in eerste instantie beperkt tot veiligheidsgegevens. “Veilig en goed verdragen” zou muziek in de oren moeten zijn van HD-familieleden na zo’n studie!
Later, misschien begin 2018, kan er een aparte aankondiging komen over enkele van de meer experimentele resultaten van de veiligheidsstudie – dingen zoals of HTTRx het huntingtine-niveau in het ruggenmergvocht heeft verlaagd.
Het volgende grote nieuws, als alles goed blijft gaan, kan een aankondiging zijn van een werkzaamheidsstudie, waarbij HTTRx lang genoeg wordt getest om te bepalen of het de progressie van de ziekte vertraagt. Roche heeft nu het recht om in te stappen, de ontwikkeling van het medicijn over te nemen en zo’n studie uit te voeren op basis van hun eigen besluitvormingsproces. Met een beetje geluk horen we daar de komende maanden ook over.
Om hun wens om het medicijn vooruit te helpen te benadrukken, zei Ionis in een aparte aankondiging direct gericht aan de HD-gemeenschap: “Na voltooiing van de studie zal de volgende stap voor dit programma zijn om een studie uit te voeren om te onderzoeken of het verlagen van het mutante huntingtine-eiwit met IONIS-HTTRx de progressie van deze vreselijke ziekte kan vertragen.”
We hebben nog geen idee wanneer de volgende grote studie zal beginnen, maar onze beste gok zou eind 2018 of begin 2019 zijn. Wat betreft wanneer, hoeveel patiënten, en welke landen en locaties – het is gewoon nog te vroeg om zeker te zijn, maar Ionis zegt “Toekomstige studies voor het programma zullen wereldwijd worden uitgevoerd en zullen Amerikaanse studielocaties omvatten“. Voor de rest kun je er zeker van zijn dat je er als eerste over leest op HDBuzz.
Niets gaat snel genoeg voor mensen wiens families getroffen zijn door HD – maar dit is een moment om even stil te staan en blij te zijn dat, voor dit belangrijke huntingtine-verlagende programma, het nieuws tot nu toe allemaal goed is.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
