Als media berichten over een ‘wondergeneesmiddel’ dat alle neurodegeneratieve hersenziekten, inclusief dementie, zou kunnen stoppen, klinkt dit te mooi om waar te zijn. En dat is het ook. De waarheid achter de krantenkoppen is dat onderzoekers duizenden medicijnen, die al in licentie zijn, getest hebben in wormen, en de medicijnen met gunstige effecten verder onderzocht hebben in muismodellen van twee zeldzame vormen van dementie. Dit resulteert voor de onderzoekers in twee nieuwe denkpistes, maar bewijst niets over deze medicijnen bij patiënten met neurodegeneratieve ziekten, en heeft zo goed als niets te maken met de ZvH.

Neurodegeneratie bestuderen

Dit onderzoek werd geleid door prof. Giovanna Malluci van de universiteit van Leicester. Haar team maakt gebruik van verschillende cel- en diermodellen om neurodegeneratieve ziekten te bestuderen. Dit zijn aandoeningen waarbij neuronen in de hersenen te snel sterven. De ZvH is er één van, zoals ook de ziekte van Alzhemeir, Parkinson en zeldzame prion aandoeningen (soms ‘gekke koeienziekte’ genoemd). In veel van deze ziekten zien we bij onderzoek van hersencellen onder de microscoop de vorming van eiwit klompjes. Wetenschappers noemen deze klompjes aggregaten.

Hoe cellen met beschadigde eiwitten omgaan

Eiwitten zijn de bouwstenen en machines van onze cellen. Eiwitten beginnen als een lange reeks moleculen die vervolgens in een complexe vorm worden gevouwen. Al deze stappen zijn van vitaal belang om het eiwit normaal te laten werken.

Veel eiwitten worden uiteindelijk beschadigd door de complexe gebeurtenissen die plaats vinden in een cel. Beschadigde eiwitten worden gemerkt en vervolgens vervoerd naar de afvalverwerkingsinstallatie van de cel, proteasoom genoemd. Daar worden ze afgebroken en worden hun componenten herbruikt om nieuwe eiwitten te vormen.

Neurodegeneratieve eiwitten vormen klompen die verschillen van ziekte tot ziekte. In de ZvH wordt huntingtine gevormd, in Alzheimer is het amyloïde en tau. In Parkinson is het alfa-synucleïne - en ga zo maar door.

Verrassend genoeg weten we nog steeds niet of ophoping van eiwitten iets is dat neuronen schaadt, of ze daarentegen beschermt tegen schade door de giftige eiwitten te verbergen. Dit kan zelfs verschillen afhankelijk van de ziekte, de ziektefase en het eiwit.

Bij het opbouwen van eiwitten ontstaat stress in de cel, en evoluerende methoden om met deze stress om te gaan. Een dergelijk zelfverdedigingsmechanisme heet ongevouwen eiwitrespons. Wanneer in een cel eiwitten in wording worden gedetecteerd plaatst de cel een rem op de aanmaak van nieuwe eiwitten. Zo krijgt ze tijd om om te gaan met de klomp in wording. Een sensor die PERK heet is verantwoordelijk voor dit afremmen tijdens de aanmaak van nieuwe eiwitten.

Dit zelfverdedigingsmechanisme is van vitaal belang om cellen te helpen tijdens het stapelen van beschadigde eiwitten.

Uit bewijs afkomstig van diermodellen blijkt bij verschillende neurodegeneratieve ziekten echter dat de ongevouwen eiwitrespons een te lange tijd actief blijft. Gedurende deze tijd produceert het neuron geen nieuwe eiwitten die nodig zijn voor het goed functioneren van de vitale machines.

Mallucci suggereert dat dit uiteindelijk neuronen doodt, en dat het verminderen van het ongevouwen eiwitrespons gunstig kan zijn.

Het is echter belangrijk om te realiseren dat we nog maar heel weinig weten over ongevouwen eiwitrespons. Er zijn ziekten waar het eigenlijk voordelig is, en waar het uitschakelen ervan slecht is voor neuronen. Het is ingewikkelder dan de krantenkoppen suggereren!

“Ervaring leert ons dat succes bij muizen verre van een garantie is voor succes bij menselijke patiënten. ”

Medicijnen om ongevouwen eiwitrespons te verlagen

In 2013 testte het team van Mallucci dit idee door GSK2606414 – wat een welluidende naam - toe te dienen aan muismodellen van twee neurodegeneratieve ziekten: prionziekte en fronto-temporale dementie. GSK2606414 blokkeert de PERK sensor - degene die een rem zet op de eiwitproductie. Deze behandeling herstelde de eiwitvorming bij de muizen, hield hun neuronen in leven en verbeterde de symptomen. De muizen leefden ook langer.

Helaas, hoewel dit goed was voor neuronen bleek het slecht te zijn voor andere organen. GSK2606414 was giftig voor de alvleesklier waardoor de muizen gewicht verloren en gevaarlijk hoge suikerniveaus ontwikkelden zoals bij diabetes.

Wormen gebruiken om naar medicijnen te vissen

In de studie die onlangs de krantenkoppen haalde ging Mallucci’s team op zoek naar medicijnen die ongevouwen eiwitrespons in neuronen kunnen verminderen zonder andere organen te vergiftigen.

Zij onderzochten een duizendtal bestaande geneesmiddelen voor andere aandoeningen, waarvan velen met een licentie voor gebruik bij mensen. Het team gebruikte een techniek die ** high-throughput screening ** wordt genoemd, en waarbij veel geneesmiddelen snel worden getest om zo een specifiek effect te vinden.

Zij gebruikten daarbij een klein wormpje dat ** C.elegans** wordt genoemd. De groei van deze worm wordt stilgelegd wanneer ongevouwen eiwitrespons geactiveerd wordt. Het team van Malluci onderzocht of een van deze medicijnen de wormen opnieuw laat groeien. Ze vonden er twintig.

Vervolgens controleerden ze of dit effect bij de wormen werd veroorzaakt door het juiste mechanisme, namelijk door de activiteit van de PERK sensor te verminderen. Ze maakten een aantal cellen in het laboratorium die licht produceren wanneer PERK geactiveerd is. Vijf van de twintig medicijnen waren in staat om de hoeveelheid geproduceerd licht te verminderen, wat suggereert dat ze de PERK-activiteit verminderden.

Drie werden onmiddellijk uitgesloten wegens bijwerkingen of omdat ze de hersenen niet bereikten, waardoor twee potentiële geneesmiddelen overbleven: trazodon en dibenzoylmethaan (bekend als DBM).

Het dynamische duo

Trazodon is een gelicenseerde behandeling voor depressie en angst, maar het is nooit bestudeerd als een manier om bij mensen neurodegeneratieve ziekten te vertragen. Het belangrijkste neveneffect is slaperigheid. Dat kan nuttig zijn bij slapeloosheid, maar het beperkt het gebruik ervan, met name bij depressie waar mensen zich vaak weinig actief voelen. Het kan ook leiden tot een abnormaal hartritme en tot lage bloeddruk als mensen opstaan.

DBM is een chemisch bestanddeel van zoethout dat potentieel heeft als anti-kanker medicijn. Het is nog steeds onduidelijk hoe het precies werkt. In tegenstelling tot trazodon is DBM nog niet gelicenseerd voor gebruik bij mensen.

Getest bij muizen

Deze twee geneesmiddelen werden vervolgens getest in muismodellen van twee neurodegeneratieve ziekten - prionziekte (gekke koeien ziekte) en frontotemporale dementie - dezelfde muizen waarin GSK2606414 in 2013 goede resultaten opleverde. De behandelde muizen vertoonden verbeterde symptomen en leefden iets langer dan onbehandelde muizen.

Dus dit zijn wondermedicijnen, juist?

Nu we het uitgevoerde werk in detail besproken hebben kan u hopelijk inzien waarom het voor de media of de wetenschappelijke gemeenschap ongepast is om deze twee medicijnen als “wondermiddelen” te op te hemelen.

Tot nu toe heeft de research zich beperkt tot dieren – wormen om precies te zijn, gevolgd door muizen die genetisch gemanipuleerd werden om eigenschappen van twee zeldzame vormen van neurodegeneratie te reproduceren.

Ervaring leert ons dat succes bij muizen verre van een garantie is voor succes bij menselijke patiënten.

Feitelijk heeft nog nooit een geneesmiddel dat de neurodegeneratie vertraagde in een muismodel gewerkt bij testen met volwassen menselijke patiënten.

Hoewel trazodon er al in geslaagd is gelicenseerd te worden voor depressie, volgt hieruit niet noodzakelijk dat het veilig en effectief is bij patiënten - vooral die waarbij een muismodel nog niet getest werd, zoals de ziekte van Huntington.muizen niet werken bij mensen.

“Hoewel trazodon er al is in geslaagd om een licentie te bekomen voor depressie, volgt hieruit niet noodzakelijk dat het veilig en effectief is bij ZvH-patiënten ”

De ongevouwen eiwitreactie kan zeer verschillend zijn in menselijke hersenen, of ze kan anders werken, afhankelijk van de verschillende vormen van neurodegeneratie.

Op dit punt is ons advies om, zoals altijd, te lezen over het onderzoek met een mix van enthousiasme en scepticisme. We hebben deze situatie vele malen eerder gekend, en veelbelovende resultaten hebben vaak tot niets geleid. Een voordeel hiervan is dat we wel beter in staat zijn om mislukkingen te voorspellen en ze dus kunnen vermijden.

Genoeg HDBuzzblablabla … zou dit kunnen werken bij de ZvH?

Laat ons even pauzeren en onze verbeelding gebruiken, en uitzoeken hoe we zouden kunnen aantonen dat trazodone of DBM werkt bij de ZvH.

De eerste stap zou zijn om ze te testen in een genetisch muismodel van de ZvH. Er zijn veel verschillende ZvH-muizen beschikbaar, en omdat elk ZvH geval wordt veroorzaakt door dezelfde basis genetische mutatie, kan het zijn dat onze muizen beter zijn in het voorspellen van succes bij menselijke patiënten dan muizen met andere ziektebeelden. Echter, tot op heden bedraagt het succespercentage nul, zelfs bij ZvH-muizen.

Als een geneesmiddel er goed uitziet in één ZvH-muis zou het verstandig zijn om het opnieuw te testen in tenminste één ander muismodel. We kunnen dan controleren of het voordeel groot genoeg is en consistent tussen modellen, en in de hersenen van de muizen kunnen we controleren of het geneesmiddel deed wat het in cellen behoort te doen.

De laatste stap is dan overgaan tot proeven bij mensen. Trazadone heeft hier een voordeel omdat het al veel gebruikt wordt bij mensen. Het zou eerst op veiligheid getest moeten worden bij personen met de ZvH voordat in een groter onderzoek wordt nagegaan of het de ziekte vertraagd. DBM zou waarschijnlijk vanaf het begin volledig moeten getest worden.

Mogelijk worden deze geneesmiddelen door wetenschappers reeds ergens getest in ZvH-muizen, of bestaan er plannen om dit te doen. Maar zelfs muisonderzoek is duur en tijdrovend, dus deze potentiële nieuwe inzichten moet men vergelijken met elke andere nieuwe behandelingsbenadering wanneer middelen worden toegewezen.

Gelukkig vormt de ZvH-gemeenschap een hechte groep en is ze goed geplaatst om het ganse wetenschappelijke beeld te beoordelen - niet enkel de overhypte krantenkoppen – wanneer men moet besluiten welke medicijnen te testen en hoe.

Als vooruitgang wordt geboekt in verband met dit onderzoek naar de ZvH zullen we het jullie zeker laten weten. Vooralsnog, in dit ‘nepnieuws’ tijdperk, kunnen we beter verder kijken dan deze krantenkoppen en samen ontdekken welke vooruitgang er daadwerkelijk wordt gemaakt om dementie en neurodegeneratie te bestrijden.

Deel