Dag twee van de conferentie kijkt naar enkele van de meest veelbelovende manieren om de ziekte van Huntington te bestrijden.

Huntingtine verlagende therapieën

Er is een spannende sessie gepland voor vanochtend, over “Huntingtine verlagende” benaderingen voor de behandeling van de ZvH bespreekt.

De eerste presentatie is van HDBuzz’s eigen Ed Wild (University College London), die geïnteresseerd is in het ontwikkelen van “biomarkers” voor ZvH-proeven. Een biomarker is een laboratoriumtest die kan worden uitgevoerd om de ontwikkeling van een ziekte of het effect van een behandeling te volgen. Goede ziekte-biomarkers voor de ZvH kunnen de evolutie van de ziekte nauwkeuriger volgen dan alleen kijken naar klinische metingen zoals bewegingsafwijkingen. De evolutie van de ZvH volgen is ingewikkeld en we hebben geen betrouwbare tests om het in het laboratorium te meten, vooral in bloedmonsters. De groep van Wild heeft tests ontwikkeld om celresten te meten die vrijkomen door zieke en stervende hersencellen. Terwijl hersencellen ziek worden en sterven aan hersenziekten zoals de ZvH, geven ze hun inhoud af aan het hersenvocht. Sommige van deze resten lekken naar het bloed, waar zeer gevoelige nieuwe hulpmiddelen onderzoekers in staat stellen ze te meten. In de loop van andere hersenziekten - zoals Alzheimer en Parkinson - stijgen de niveaus van hersencelresten in het bloed. Het team van Wild heeft een marker in het bloed ontdekt, afkomstig van zieke hersencellen, die consistent toeneemt naarmate de ZvH verder evolueert. Steeds ernstiger ZvH-mutaties leiden tot hogere niveaus van hersencelafval in het bloed, net als veroudering. Dit is opwindend - voor het eerst kunnen we de gezondheid van hersencellen alleen volgen uit bloedmonsters.

Vervolgens is Harry Orr (van de universiteit van Minnesota) aan de beurt, die voornamelijk werkt bij een ziekte genaamd spinocerebellar ataxia 1 (SCA1). Net als de ZvH wordt SCA1 veroorzaakt door de toename van het aantal CAG-herhalingen in het DNA. In SCA1 komt deze genetische afwijking voor in een gen genaamd “Ataxin-1”, niet het ZvH-gen. We kunnen veel leren door te vergelijken hoe hetzelfde type mutatie, wanneer het in verschillende genen voorkomt, ervoor zorgt dat hersencellen ziek worden. Het laboratorium van Orr heeft aangetoond dat het verlagen van de niveaus van het mutante gen dat SCA1 veroorzaakt, de symptomen bij muizen verbetert. Al jaren gebruikt het laboratorium van Orr muismodellen van SCA1 in een zoektocht naar ingrepen om de ziekte te vertragen. Het laboratorium van Orr gebruikt antisense oligonucleotiden (ASO’s) om de niveaus van Ataxin-1 in de hersenen te verlagen, vergelijkbaar met benaderingen die bij de ZvH worden toegepast. Door resultaten te vergelijken tussen SCA1 en de ZvH kunnen beide ziekten beter worden begrepen.

Nicole Deglon (van de Lausanne universiteit) heeft vele jaren gewerkt aan huntingtine verlagende strategieën voor ZvH-therapie. Ze heeft een speciale interesse in het gebruik van gemanipuleerde virussen om hulpmiddelen voor het verlagen van huntingtine in hersencellen te brengen. Nieuwe hulpmiddelen voor “gen-manipulatie”, waaronder één genaamd CRISPR / Cas9, stellen onderzoekers in staat DNA in volwassen cellen om te vormen. Het team van Deglon heeft verschillende hulpmiddelen voor gen-manipulatie ontwikkeld die het niveau van het ZVH-gen verlagen. Met behulp van haar virussen is Deglon in staat deze gen-manipulatiehulpmiddelen in de hersenen van ZvH-muizen te brengen, waar ze zeer efficiënt werken. Een aandachtspunt voor gen-manipulatiehulpmiddelen is dat de “schaar” die het DNA knipt voor altijd aanwezig blijft, langer dan nodig. Het team van Deglon heeft een heel coole nieuwe truc ontwikkeld om de DNA-schaar uit te schakelen nadat deze het ZVH-gen heeft uitgeschakeld. Dit is een opwindende vooruitgang - het lijkt waarschijnlijk dat het manipuleren van genen in de hersenen op de lange termijn veiliger zal worden. Haar groep heeft bewijs dat hulpmiddelen voor het uitschakelen van genen leiden tot minder onbedoelde snijwonden in het DNA.

“Een klein molecuul is een medicijn dat als een pil kan worden ingenomen. Dit zou een betere manier zijn om medicijnen toe te dienen, maar tot nu toe heeft niemand ooit een klein molecuul geïdentificeerd dat het huntingtinegehalte verlaagt. ”

De laatste spreker in de discussie over het verlagen van huntingtine vanmorgen is Liz Doherty van de CHDI Foundation. De stichting streeft een breed scala aan huntingtine verlagende technologieën na. Doherty beschrijft de zoektocht van de stichting naar een “klein molecuul” die het huntingtine niveau zal verlagen. In tegenstelling tot ASO’s of de technieken die Deglon beschreef, is een klein molecuul een medicijn dat als een pil kan worden ingenomen. Dit zou een betere manier zijn om medicijnen toe te dienen, maar tot nu toe heeft niemand ooit een klein molecuul geïdentificeerd dat het huntingtinegehalte verlaagt. Nu voert CHDI een uitputtende zoektocht uit van meer dan 130.000 verschillende chemicaliën, in de hoop dat een van hen zal leiden tot een verlaging van de huntingtine. In de eerste zoekronde hebben ze vier verschillende chemicaliën geïdentificeerd die resulteren in echt goede huntingtine-verlaging in cellen. Het is belangrijk om nieuwe manieren te ontwikkelen om huntingtine te verlagen, voor het geval er onverwachte problemen ontstaan met andere benaderingen zoals ASO’s. Het is zo opwindend om de enorme diversiteit aan benaderingen te zien om het huntingtine-gehalte in verschillende ontwikkelingsstadia te verlagen.

Deel