Sorry mensen, de PRIDE-HD studie toonde NIET aan dat Pridopidine de progressie van de ziekte van Huntington vertraagt

Een recent persbericht van Teva Pharmaceuticals heeft de HD gemeenschap opgewonden gemaakt, met de bewering “Pridopidine toont vertraging van progressie van de ziekte van Huntington aan in PRIDE-HD studie”. Wat is pridopidine, en wat kunnen we echt zeggen over HD progressie bij patiënten die ermee behandeld zijn?

Een korte geschiedenis van pridopidine bij HD

Pridopidine is een medicijn met een lange geschiedenis bij HD. In de loop van deze geschiedenis heeft het een paar verschillende namen gehad – waaronder pridopidine, ACR16 en Huntexil. Het werd oorspronkelijk ontwikkeld door een klein Zweeds biotechnologiebedrijf genaamd Carlsson Research dat later werd overgenomen door het Deense biotech bedrijf NeuroSearch.

Het medicijn (dat we pridopidine zullen noemen in dit artikel) heeft complexe effecten op de hersenchemie. Eén ding dat wetenschappers dachten te begrijpen was dat het waarschijnlijk zou helpen mensen met HD hun bewegingen te controleren. Bij HD hebben mensen natuurlijk onwillekeurige schokkerige bewegingen genaamd chorea, maar ze hebben ook moeite met vrijwillige bewegingen, zoals reiken naar een kopje of een trap aflopen.

Om te testen of pridopidine voordelen zou kunnen hebben bij HD patiënten, voerde NeuroSearch twee klinische trials uit. Eén in Noord-Amerika werd HART genoemd, en een andere in Europa genaamd MermaiHD. In elke trial werden enkele honderden HD patiënten behandeld met pridopidine, of placebo pillen. Uiteindelijk was de vraag voor beide trials hetzelfde – verbetert pridopidine behandeling de bewegingen van HD patiënten, vergeleken met mensen die alleen placebo pillen nemen?

Helaas faalden zowel de MermaiHD als HART trials om overtuigend bewijs te leveren dat het medicijn hielp met bewegingssymptomen bij HD. In beide gevallen leken HD patiënten die het medicijn namen het een beetje beter te doen dan mensen die dat niet deden, maar het verschil was niet groot genoeg om zeker te zijn.

Waar komt Teva in beeld?

In 2012 werd pridopidine overgenomen door Teva Pharmaceuticals, een Israëlische farmaceutische gigant. De functie van wereldwijd hoofd onderzoek bij Teva was net overgenomen door de langdurige HD onderzoeker Dr Michael Hayden van de University of British Columbia.

Teva begon snel met het plannen van nog een trial. Het doel van deze derde trial was om definitief aan te tonen of pridopidine HD patiënten al dan niet helpt met hun bewegingen.

De trial werd PRIDE-HD genoemd. Het was oorspronkelijk gepland om 6 maanden te duren, en omvatte hogere doses pridopidine dan gebruikt in HART en MermaiHD, in de hoop dat hogere doses medicijn meer voordeel zouden kunnen bieden dan lagere.

Wat zijn de resultaten?

Zoals we eerder hebben besproken op HDBuzz, moet elke klinische trial wat onderzoekers en toezichthouders een primair eindpunt noemen hebben. Het is een beetje zoals het aanroepen van een complexe stoot in een poolspel – je moet van tevoren specificeren welke effecten je denkt dat je medicijn gaat hebben, voordat je je stoot neemt. Deze vereiste om je intenties van tevoren duidelijk te stellen zorgt ervoor dat we niet afgeleid worden door coole, maar mogelijk toevallige dingen die gebeuren tijdens een trial.

Voor de PRIDE-HD studie specificeerde Teva dat ze zouden onderzoeken of behandeling met pridopidine iets genaamd de totale motorscore verbeterde. Op 18 september 2016, tijdens de European Huntington Disease Network bijeenkomst in Nederland, presenteerde Dr Hayden een eerste analyse van de resultaten van deze studie.

Helaas faalde pridopidine om zijn primaire eindpunt in PRIDE-HD te halen. Over het algemeen hadden patiënten behandeld met pridopidine geen betere totale motorscores dan patiënten behandeld met placebo. Dit is dezelfde uitkomst als de twee vorige studies van pridopidine bij HD.

Als dat de conclusie is, hoe komt het dan dat Teva’s aankondiging en persbericht zei “Pridopidine toont vertraging van progressie van de ziekte van Huntington aan in PRIDE-HD studie” in de eerste regel?

Symptomatische vs. ziekte-modificerende behandeling

Laten we even een stap terug doen, omdat deze trial op een enigszins ongebruikelijke manier werd uitgevoerd.

Toen de PRIDE-HD studie begon, zette Teva hun werk voort met het onderzoeken van pridopidine in het lab. Dat is goede wetenschap – terwijl we medicijnen testen bij mensen, moeten we ze blijven onderzoeken in het lab om ze zo goed mogelijk te begrijpen. De details zijn een beetje ingewikkeld, maar gebaseerd op dit nieuwe werk in het lab, denken onderzoekers bij Teva nu dat pridopidine zou kunnen werken in de hersenen op een manier die niemand had voorspeld.

De implicatie van Teva’s nieuwe werk bij dieren is dat pridopidine mogelijk zou kunnen beschermen tegen de werkelijke schade veroorzaakt door de HD mutatie, in plaats van alleen symptomen te behandelen nadat ze zich ontwikkelen.

Waarom is dit een belangrijk onderscheid?

Denk aan de gewone verkoudheid. Het wordt veroorzaakt door infectie met een virus. Om te helpen, zouden we ofwel alle symptomen van een verkoudheid kunnen behandelen (hoofdpijn, koorts, niezen, hoesten), of we zouden kunnen proberen te voorkomen dat het virus ooit iemand infecteert zodat geen van die symptomen zich ooit ontwikkelen.

Dit onderscheid bestaat ook bij HD. We hebben al behandelingen die ontworpen zijn om de impact van symptomen op de levenskwaliteit van een patiënt te verminderen. Deze omvatten dingen zoals antidepressiva voor depressie en angst, en tetrabenazine voor chorea. We denken niet dat die behandelingen het verloop van HD vertragen, maar ze hebben een zeer belangrijke impact op hoe patiënten zich voelen en functioneren in het dagelijks leven.

Andere behandelingen – die we niet hebben voor zowel HD als de gewone verkoudheid – zouden erop gericht zijn het ziekteproces zelf te behandelen, niet alleen symptomen. Voor een verkoudheid zou dat een medicijn kunnen betekenen dat voorkomt dat een virus ooit onze cellen infecteert. Bij HD zou een behandeling zoals die hersencellen ervan weerhouden om slecht te functioneren en te sterven. Een behandeling zoals die zou uiteindelijk kunnen voorkomen dat de ziekte zich überhaupt ontwikkelt.

Om dit soort benaderingen te onderscheiden van symptomatische, noemen we ze ziekte-modificerende behandelingen. In wezen zullen ze de progressie van de ziekte van Huntington vertragen.

Het bewijzen van ziektemodificatie is moeilijk!

Deze progressie-vertragende behandelingen zijn duidelijk een belangrijk doel van HD onderzoekers, maar ze zijn duivels moeilijk te ontwikkelen. Om te begrijpen waarom, moeten we onthouden dat symptomen van HD zich ontwikkelen over decennia, en het is zeer moeilijk om uit te zoeken of een verbetering in symptomen komt door een direct effect op de symptomen zelf, of omdat het ziekteproces is vertraagd.

Slimme wetenschappers en toezichthouders zijn eigenlijk met een paar manieren gekomen om dit probleem aan te pakken. Zonder verloren te raken in de details, zullen we gewoon zeggen dat er manieren zijn om een klinische trial op te zetten om precies te testen of een medicijn ziekteprogressie kan vertragen, in plaats van alleen symptomen te verbeteren. Voor mensen die geïnteresseerd zijn in het verder onderzoeken hiervan, worden dit soort studies delayed start of washout trial designs genoemd.

Voor symptoom-behandelende medicijnen is het veel makkelijker. We hoeven alleen patiënten een medicijn te geven, en dan te meten of dat medicijn het specifieke symptoom beter maakt. Artsen zijn vrij goed in het meten van dingen zoals beweging, en zelfs moeilijkere dingen zoals depressie en denkproblemen bij HD.

Dus, modificeert pridopidine HD progressie?

Met die sprankelende discussie over klinisch trial design compleet, kunnen we nu proberen Teva’s suggestie te ontrafelen dat pridopidine behandeling leidde tot een “vertraging van progressie van de ziekte van Huntington”.

Het eerste wat op te merken valt is dat de PRIDE-HD studie niet gestructureerd was op een manier die onderzoekers ooit zou kunnen laten meten of ziekteprogressie vertraagd werd – het had geen delayed start of washout design. Dus, er is geen manier dat de data die we tot nu toe hebben ons zou kunnen vertellen of pridopidine progressie vertraagt – alleen of het sommige symptomen beter maakte.

Zoals we hierboven bespraken, was het oorspronkelijke design van de PRIDE-HD studie strikt gericht op het aantonen dat pridopidine bewegingsvoordelen bood aan HD patiënten. Echter, Teva – mogelijk gemotiveerd door zijn nieuwe labresultaten die suggereerden dat het medicijn de hersenen daadwerkelijk zou kunnen beschermen – besloot de structuur van de PRIDE-HD studie te veranderen terwijl deze liep.

Teva vroeg succesvol aan toezichthouders om het design van de PRIDE-HD studie te veranderen, op twee belangrijke manieren. Ten eerste besloten ze de duur van behandeling te verlengen van 6 naar 12 maanden. Als we zoeken naar vertraging van ziekteprogressie, zou een langere observatietijd ons kunnen helpen om te bepalen of we echt het verloop van de ziekte veranderen.

Ten tweede voegde Teva nog een eindpunt toe aan hun studie. Het primaire eindpunt bleef hetzelfde – de studie was ontworpen om vast te stellen of pridopidine bewegingssymptomen van HD verbeterde, wat het niet deed. Maar Teva besloot dat ze ook, na 12 maanden behandeling, iets genaamd de Totale Functionele Capaciteit van patiënten behandeld met pridopidine zouden onderzoeken.

Totale Functionele Capaciteit klinkt ingewikkeld, maar het is eigenlijk heel simpel. Om Totale Functionele Capaciteit te meten, vraagt een dokter simpelweg een HD patiënt hoe goed ze het doen met enkele normale activiteiten – dingen zoals werk, klusjes rond het huis, financiën enzovoort. Een hogere Totale Functionele Capaciteit score betekent dat een patiënt beter bezig is met het behouden van hun normale activiteiten, die de neiging hebben om meer en meer aangetast te raken naarmate HD vordert.

Dus, verbetert pridopidine functionele capaciteit?

Bij de laagste dosis leken HD patiënten behandeld met pridopidine over het algemeen beter te functioneren na 12 maanden dan patiënten behandeld met placebo. Hun Totale Functionele Capaciteit scores waren ‘significant’ verschillend. Bij de drie hogere doses pridopidine werd dit effect niet waargenomen.

In een persbericht werd Spyros Papapetropoulos, Teva’s VP Clinical Development, Neurodegenerative Diseases, geciteerd: “Het vertragen van de progressie van deze ziekte is tot nu toe onmogelijk gebleken. Deze bevindingen geven ons reden om te geloven dat we eindelijk vooruitgang boeken in het vertragen van verslechtering van de ziekte” (nadruk van ons). Deze verklaring suggereert dat hoewel het tot nu toe onmogelijk is geweest om de progressie van HD te vertragen, de PRIDE-HD studie dit heeft gedaan.

Onderzoekers bij Teva hebben besloten dat ze geloven dat een verbetering in totale functionele capaciteit betekent dat HD langzamer vorderde bij patiënten behandeld met pridopidine. Dr Hayden vertelde bijvoorbeeld aan HDBuzz, “we geloven … functionele achteruitgang is synoniem met progressie”. Wij zijn het daar niet mee eens, en we denken niet dat het verschil alleen semantiek is.

We denken dat er meerdere manieren zijn waarop patiënten die een medicijn nemen beter zouden kunnen gaan functioneren, zonder dat het medicijn het verloop van de ziekte verandert.

Bijvoorbeeld, een medicijn dat apathie of angst bij HD patiënten verbeterde zou hen kunnen helpen beter te functioneren in het dagelijks leven. Het verbeteren van apathie of angst bij HD zou geweldige dingen zijn voor HD patiënten – maar ze behandelen zou niet noodzakelijkerwijs het verloop van de ziekte veranderen. Uiteindelijk zou het proces van hersencel-sterfte de symptoomvoordelen van het medicijn overtreffen.

Een controversiële aankondiging

Om deze reden zijn we het niet eens met Teva’s interpretatie van de PRIDE-HD data, of in ieder geval de data die we tot nu toe hebben gezien.

Bovendien denken we niet dat HD patiënten en familieleden redelijkerwijs kunnen verwachten “vertraging van de progressie” te horen en te begrijpen dat wat bedoeld wordt “stabiliseren van een functionele score op een manier die verklaard zou kunnen worden door een medicijn dat alleen symptomen verbetert”.

We staan er niet alleen voor. Veel HD onderzoekers met wie we hebben gesproken waren verontrust om de gepresenteerde resultaten beschreven te horen als vertraging van progressie.

Dr Karen Andersen, Directeur van het HDSA Center of Excellence in Georgetown, Washington DC, zei: “De PRIDE-HD resultaten over Totale Functionele Capaciteit zijn interessant, maar ik denk dat het riskant is om te praten over ‘vertraging van progressie’, omdat dit gemakkelijk verkeerd geïnterpreteerd kan worden als het vertragen van het onderliggende proces van hersendegeneratie. Dat is het grote nieuws waarop HD families hebben gewacht – maar PRIDE-HD was niet ontworpen om deze vraag te beantwoorden.”

Dr Martha Nance, Medisch Directeur van het Huntington’s Disease Center in Minnesota gedurende 25 jaar, zei: “De conclusie is dat PRIDE-HD zijn eindpunt van het verbeteren van bewegingen niet haalde. De andere gepresenteerde resultaten moeten met voorzichtigheid gelezen worden, vooral de bewering over het vertragen van progressie. We willen geen valse hoop wekken, maar moeten in plaats daarvan zo zeker mogelijk zijn over onze bevindingen en interpretaties terwijl we vooruitgaan.”

Dr Neil Aronin, een senior HD onderzoeker aan University of Massachusetts voegde toe: “Teva’s aankondiging en data geven ons niet echt de informatie die we nodig hebben om te zeggen of het medicijn enig effect had. Er lijkt veel variabiliteit in de data te zijn wat het trekken van conclusies moeilijk maakt. Dat benadrukt hoe moeilijk het is om HD te bestuderen. Reproduceerbare, robuuste, objectieve metingen zijn moeilijk te vinden bij een ziekte van dit soort. Ik geloof dat dat een echte boodschap van de studie is. Ik denk dat Teva enkele objectieve metingen van hersenverandering zal moeten opnemen in toekomstige trials als ze willen aantonen dat pridopidine progressie vertraagt.”

“Wetenschap is moeilijk,” merkt Marcus Munafò op, een methodologische expert aan de University of Bristol, “en helaas is het gebruikelijk dat trials falen om een voordeel te tonen op hun vooraf gespecificeerde eindpunten. Om begrijpelijke redenen wordt dit vaak gevolgd door zorgvuldig doorzoeken van de resultaten naar mogelijke nieuwe aanknopingspunten. Soms leiden deze achteraf-aankondigingen tot andere trials – maar helaas is er een lange geschiedenis van die trials die ook falen, wat de reden is waarom we voorzichtig moeten zijn om niet te veel te lezen in die nieuwe aanknopingspunten totdat ze goed getest zijn.”

Belangrijkste boodschap

Om definitief aan te tonen dat pridopidine de progressie van HD vertraagt, moet Teva een trial uitvoeren met het juiste design om dat soort bewijs te leveren. Interessant genoeg lijkt dit niet in de kaarten te liggen. In een email aan HDBuzz verklaarde Dr Papapetropoulos: “we zijn momenteel niet van plan een ziekte modificatie pad na te streven … noch beweren [we] dat Pridopidine een effect toonde in het modificeren van het verloop van de ziekte in PRIDE-HD”. Dat is een zeer behulpzame verduidelijking, en we waarderen dat Teva de tijd heeft genomen om deze uit te geven.

Het laat ons een beetje onduidelijk wat Teva zegt over hun medicijn. Als pridopidine echt de progressie van HD vertraagt, op het niveau van het beschermen van neuronen tegen schade, zou een speciaal ontworpen trial nodig zijn om het te bewijzen. We weten hoe we dat soort trial moeten doen – het delayed start of washout design dat we eerder noemden. Aan de andere kant, als pridopidine ‘alleen’ patiënten helpt beter te functioneren, is dat nog steeds geweldig, en nog een trial om het te bewijzen is een goed idee.

Laten we duidelijk zijn

We zijn het eens met Dr. Aronin dat de weg naar effectieve behandelingen voor HD lang en hobbelig is. We hebben alle hulp nodig die we kunnen krijgen, en we zijn erg blij dat Teva zijn motivatie, middelen en denkkracht inzet voor de strijd. De resultaten van PRIDE-HD zijn interessant, zowel voor bewegingen als voor functie, en we kijken ernaar uit om meer te horen wanneer de volledige resultaten worden vrijgegeven. We zijn het ook volledig eens met Teva dat een nieuwe studie een goed idee is om het mogelijke effect op het functioneren van HD-patiënten te onderzoeken. We hadden alleen gewild dat de taal die werd gebruikt om de resultaten en Teva’s plannen te beschrijven vanaf het begin wat duidelijker was geweest.

Iedereen die betrokken was bij de PRIDE-HD-studie hoopte dat het duidelijke voordelen zou aantonen voor bewegingsproblemen bij HD. Dat deed het niet, maar als de ene deur sluit, gaat er vaak een andere open. Gegevens verzameld van de moedige vrijwilligers in deze studie wijzen ons in nieuwe richtingen voor toekomstige onderzoeken met een betere kans om erachter te komen of het hen helpt beter te functioneren.

Meer informatie

• Teva’s persbericht over PRIDE-HD
• Ons meest recente HDBuzz-artikel over pridopidine in de HART-studie