Geschreven door Dr Peter McColgan Bewerkt door Professor Ed Wild Vertaald door Lieke Klein Haar

Een wetenschappelijk artikel verteld over positieve resultaten van een proef met deutetrabenazine bij de ziekte van Huntington, maar volgens de krantenkoppen heeft de FDA het medicijn afgewezen. Dat is verwarrend! De realiteit is over het algemeen positief voor deze nieuwe manier om oncontroleerbare bewegingen in de ZvH te behandelen, maar er zal geduld nodig zijn om te zien hoe het nu verder gaat.

Wat is chorea?

Een van de meest voorkomende symptomen bij de ziekte van Huntington zijn ongewenste bewegingen, variërend van friemelen tot oncontroleerbare bewegingen van de benen, het lichaam en het hoofd. Deze kunnen dagelijkse activiteiten verstoren, zoals het drinken van een kopje thee of het strikken van schoenveters. Artsen noemen dit symptoom chorea. Leuk weetje: het woord ‘choreografie’ is van dezelfde Griekse oorsprong, wat ‘een dans’ betekent.

De achtbaan van bijwerkingen en uitputting is een van de redenen waarom een ​​trager werkende vorm van tetrabenazine nuttig kan zijn.
De achtbaan van bijwerkingen en uitputting is een van de redenen waarom een ​​trager werkende vorm van tetrabenazine nuttig kan zijn.

Bij de les blijven. Wat is Tetrabenazine?

Al geruime tijd wordt een medicijn genaamd Tetrabenazine gebruikt om chorea te behandelen. Het wordt vrij veel gebruikt - in de VS en Europa is tetrabenazine in feite het enige medicijn dat speciaal is goedgekeurd voor gebruik bij de ziekte van Huntington. In de VS staat het ook bekend onder de merknaam Xenazine. Maar zoals bij veel medicijnen is tetrabenazine niet perfect. Als het eenmaal in het lichaam zit, wordt het vrij snel verwijderd. Dat betekent dat sommige mensen het medicijn tot driemaal per dag moeten nemen. Dit kan lastig of ongemakkelijk zijn, vooral als iemand problemen heeft met slikken of denken, wat vaak voorkomt bij de ziekte van Huntington.

Tetrabenazine kan ook bijwerkingen hebben. Deze variëren van slaperigheid en misselijkheid tot angst en depressie. Bij sommige mensen treden deze bijwerkingen op kort na het innemen van een dosis, wanneer het medicijn op het hoogste niveau in het lichaam is. Later, wanneer het medicijn is uitgewerkt, kunnen de chorea-symptomen terugkomen. Al deze ups en downs kunnen betekenen dat mensen die dit medicijn gebruiken het gevoel hebben dat ze in een achtbaan zitten.

Geweldig. Hoe zit het met Deutetrabenazine?

De medicijnontwerpers van Auspex Pharmaceuticals hebben een slimme manier ontwikkeld om dit probleem aan te pakken. Ze brachten kleine veranderingen aan in de chemische samenstelling van Tetrabenazine door sommige van zijn waterstofatomen een beetje zwaarder te maken. Door de manier waarop het medicijn op het lichaam inwerkt subtiel te veranderen, hoopten ze dat dit betekende dat het nog steeds de goede effecten van het verbeteren van de chorea zou hebben, maar dat er slechts twee doses per dag nodig zouden zijn en dat er minder ups en downs zouden zijn.

Ze noemden deze nieuwe en verbeterde versie Deutetrabenazine. Het heeft ook de codenaam SD809. Onlangs werd Auspex overgenomen door de medicijngigant Teva Pharmaceuticals, die de uitdaging aanging om dit nieuwe medicijn te testen bij patiënten met de ZvH.

Op de proef stellen

Om te zien of het Deutetrabenazine enkele van de met Tetrabenazine geassocieerde problemen oploste, voerde Teva een placebogecontroleerde dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie uit. Dat is een enorme mond vol, maar het is de beste manier om te testen of een medicijn werkt. Placebo-gecontroleerd betekent dat sommige mensen het actieve medicijn krijgen terwijl anderen een ‘dummy’-pil krijgen. Dat helpt onderscheid te maken tussen de effecten van het medicijn en het fijne gevoel dat je hebt omdat je in een proef zit. Dubbelblind betekent dat noch de patiëntvrijwilligers noch het personeel weten wie welke pil slikt. Gerandomiseerd betekent dat de keuze voor een geneesmiddel of placebo willekeurig wordt gemaakt.

Een placebo of dummy-pil helpt onderscheid te maken tussen de effecten van het medicijn en het fijne gevoel dat je hebt omdat je in een proef zit.

De proef, genaamd First-HD, is uitgevoerd in 34 ziekenhuizen in Amerika en Canada. Elke vrijwilliger was in totaal 13 weken betrokken. Gedurende de eerste 8 weken werd de dosis van het medicijn langzaam tot het maximum verhoogd. Patiënten bleven vervolgens gedurende 4 weken op de maximale dosis en werden op verschillende tijdstippen beoordeeld. De laatste beoordeling was een week na het stoppen met het medicijn. In totaal kregen 45 patiënten de ‘dummy’-pil en 45 kregen het echte medicijn. Patiënten slikten het medicijn tweemaal daags, eenmaal ’s ochtends en eenmaal' s avonds.

Naast het meten van chorea, zocht de proef naar andere effecten zoals slikken en evenwicht. Patiënten werd gevraagd of ze zich beter voelden met het medicijn en hun artsen werd gevraagd of ze dachten dat hun patiënten verbetering lieten zien.

En werkt het?

Het onderzoeksresultaat was positief - Deutetrabenazine verminderde de chorea van mensen significant meer dan de placebo. Dat is goed nieuws, hoewel misschien niet erg verrassend, gezien de hoge gelijkenis met Tetrabenazine, waarvan we al weten dat het werkt.

Als een van deze dingen je bekend voorkomt, komt dat omdat we al een tijdje op de hoogte zijn van deze resultaten - ze werden voor het eerst aangekondigd eind 2014 en we rapporteerden destijds over die aankondiging.

Dus wat is er eigenlijk nieuw?

Er is nog steeds geen vergunning voor het voorschrijven van Deutetrabenazine aan mensen met de ZvH, dus waarom schrijven we erover? Een aantal recente ontwikkelingen hebben ons een beter beeld gegeven van de weg die voor ons ligt.

Belangrijk is dat de resultaten van de First-HD-studie zojuist zijn gepubliceerd in een groot wetenschappelijk tijdschrift (de Journal of the American Medical Association of JAMA). Dat geeft ons wat meer details van alle maatregelen, niet alleen de hoogtepunten die kort na de proef zijn aangekondigd.

First-HD is de proef die is afgerond, waarbij deutetrabenazine wordt getest tegen een placebo. ARC-HD is nog steeds bezig en test de effecten van het overschakelen van tetra naar deutetrabenazine.
First-HD is de proef die is afgerond, waarbij deutetrabenazine wordt getest tegen een placebo. ARC-HD is nog steeds bezig en test de effecten van het overschakelen van tetra naar deutetrabenazine.
Foto of beeldvorming: Huntington Study Group

Er zijn een paar interessante punten. Ten eerste, behalve dat ze de chorea-ernst verminderden, meldden patiënten dat ze zich gemiddeld een beetje beter voelden wanneer ze het medicijn gebruikten in plaats van de placebo - en hun artsen waren het erover eens dat ze er in het algemeen ook beter uitzagen. Dat is belangrijk, want het heeft geen zin om symptomen te behandelen als mensen zich daardoor niet beter voelen.

Ten tweede was er een verbetering in slikken, die werd beoordeeld aan de hand van een vragenlijst. Het onderzoeksteam suggereert dat dit schijnbare effect op slikken een andere bevinding zou kunnen verklaren, namelijk dat met medicatie behandelde patiënten een beetje aankwamen, terwijl die met de placebo een beetje gewicht verloren. Bij de ziekte van Huntington hebben patiënten de neiging om af te vallen, en slikmoeilijkheden zijn één ding dat daaraan kan bijdragen.

Verbeterd slikken klinkt geweldig en er is niets soortgelijks gemeld voor ongewijzigd Tetrabenazine. Maar we zijn een beetje voorzichtig met dit schijnbaar bemoedigende kenmerk van het medicijn. Slikken en gewichtstoename waren enkele van de vele verschillende functies die tijdens de proef werden beoordeeld. Als je veel willekeurige bewegingen maakt in een potje pool, gaat af en toe een bal door puur geluk in een putje. De resultaten van proeven zijn vergelijkbaar: als je veel dingen meet, zal een van de vele metingen af en toe positief uitkomen. Net als die gelukkige pool beweging, is het minder indrukwekkend als een cool resultaat niet van tevoren werd voorspeld. Er is meer bewijs nodig voordat we kunnen verklaren dat Deutetrabenazine goed is voor slikken en gewichtsverlies bij de ZvH.

Wat gebeurt er nu?

Teva reageerde snel op de resultaten van het First-HD-onderzoek en vroeg snel toestemming aan de FDA om het medicijn te verkopen voor voorschrijven in de ZvH. De reactie van de FDA is veelvuldig gerapporteerd en is enigszins verwarrend.

De FDA stuurde Teva een zogenaamde volledige antwoordbrief. Soms zegt die brief gewoon ‘ja’ tegen het geven van een licentie voor een medicijn; andere keren is de reactie zo negatief dat het bedrijf het opgeeft. Teva kreeg een brief van de FDA die daar tussenin valt - een verzoek om meer informatie over hoe het medicijn in het lichaam wordt afgebroken.

Veel nieuwsprogramma’s, waaronder deze van de Wall Street Journal, meldden de brief als een ‘afwijzing’. In feite heeft de FDA het medicijn en Teva niet afgewezen. Op de Huntington’s Disease Society of America Convention in juni vertelde David Stamler van Teva het publiek:

‘De FDA heeft de aanvraag niet afgewezen - ze vroegen om meer informatie en analyses. Dit gebeurt vrij vaak en het is de taak van de FDA om zorgvuldig en volledig te zijn voordat ze een nieuw geneesmiddel goedkeuren en het voor algemeen gebruik vrijgeven. De FDA heeft geen veiligheidskwesties opgeworpen en zij hebben ook geen nieuwe klinische onderzoeken gevraagd. Dit is een normaal onderdeel van het proces en ik wil u verzekeren dat Teva er alles aan doet om dit geneesmiddel zo snel mogelijk op de markt te brengen.’

Ik wil u verzekeren dat Teva er alles aan doet om dit medicijn zo snel mogelijk op de markt te brengen.

Deutetrabenazine of Tetrabenazine?

Als deutetrabenazine wel een licentie krijgt, is het interessant om te zien hoe het uiteindelijk wordt gebruikt. Je hebt gemerkt dat de First-HD-studie het nieuwe medicijn tegen een placebo testte – waarbij letterlijk getest werd of Deutetrabenazine beter is dan niets. Dat kan ons niet vertellen of het nieuwe medicijn beter is dan het medicijn dat het moet vervangen - Tetrabenazine.

Een ander lopend onderzoek, ARC-HD, vergelijkt direct wat er gebeurt als patiënten overschakelen van Tetrabenazine naar Deutetrabenazine. Dat zal ons zeker enkele nuttige aanwijzingen geven, hoewel het ‘open-label’-ontwerp van de proef betekent dat patiënten weten wanneer ze de overstap hebben gemaakt. Dat zou een aantal moeilijk te ontwarren placebo-effecten kunnen oproepen.

Uiteindelijk zal veel afhangen van de ervaring van individuele patiënten die Deutetrabenazine voorgeschreven krijgen, hetzij als eerste behandeling voor chorea of als vervanging van Tetrabenazine. Het is onvermijdelijk dat ook de kosten een factor spelen.

En nu?

Kort gezegd: de First-HD-studie was in wezen positief en Teva lijkt hard te werken om de FDA de extra informatie te geven waar om werd gevraagd. Deze dingen gaan langzaam maar in de aankomende maanden is een verdere aankondiging te verwachten. Ondertussen loopt de ARC-HD-studie en dat zal ons aanvullende informatie geven over de mogelijke rol van Deutetrabenazine bij de ziekte van Huntington. Onnodig te zeggen dat we klaar staan om te helpen bij het ontwarren van al het nieuws dat er aankomt.