Geschreven door Leora Fox Bewerkt door Dr Jeff Carroll Vertaald door Lieke Klein Haar

Onderzoekers hebben een verband gevonden tussen de ZvH en een energie regulerend eiwit genaamd PPAR-delta. PPAR-delta een boost geven met een bestaand medicijn werkte beschermend in ZvH-cellen en muizen, maar we zullen het waarschijnlijk verder moeten onderzoeken en testen voordat het naar de ZvH-kliniek kan gaan.

Opnieuw gebruiken van therapieën

Soms blijkt een veelbelovend nieuw medicijn bij mensen veilig te zijn, maar niet nuttig voor de behandeling van de ziekte waarvoor het is ontworpen. In dit geval kunnen wetenschappers het terugbrengen naar het laboratorium, en nieuwe testen uitvoeren op cellen en in muizen om de functie beter te begrijpen. Uiteindelijk kan die kennis ertoe leiden dat een veilig geneesmiddel opnieuw wordt gebruikt om een andere ziekte te behandelen.

Normaal gesproken speelt PPAR-delta een sleutelrol bij het coördineren van het metabolisme van een cel door het aan- en uitschakelen van specifieke genen te regelen.
Normaal gesproken speelt PPAR-delta een sleutelrol bij het coördineren van het metabolisme van een cel door het aan- en uitschakelen van specifieke genen te regelen.

Onlangs is een veilig, maar niet op de markt gebracht, diabetes medicijn onderzocht in experimenten met betrekking tot de ziekte van Huntington. Het medicijn werkt op een eiwit dat te vinden is in de meeste celtypes genaamd PPAR-delta. Normaal helpt PPAR-delta bij het regelen hoe cellen, vooral vet- en hersencellen, energie verbruiken.

Dit nieuwe ZvH-onderzoek bevestigt hoe belangrijk PPAR-delta is voor het voeden van gezonde hersencellen - en laat zien dat de ZvH-mutatie kan knoeien met de manier waarop PPAR-delta zijn werk doet. In ZvH-cellen en muizen zorgde het gebruik van een medicijn om PPAR-delta een “boost” te geven voor gezondere cellen en verbeterde het gedrag van muizen. Dit is opwindend, maar er is waarschijnlijk meer onderzoek nodig voordat het kan worden getest bij ZvH-patiënten.

PPAR-delta is een belangrijke transcriptiefactor

ZvH-wetenschappers raakten geïnteresseerd in PPAR-delta omdat het een eiwit is met een belangrijke managementtaak in cellen. Net als personeel bij een grote onderneming opereert elk eiwit in een cel binnen een delicate hiërarchie van coördinatie en controle.

Sommige eiwitten begeleiden en controleren andere eiwitten in kleine groepen, anderen houden toezicht op die controleurs en worden op hun beurt geleid door filiaalmanagers. Dit gaat zo door tot aan de directeur. Cellen hebben niet echt een directeur, maar de hogergeplaatste cellen hebben de sleutels van de kern, het controlecentrum van de cel, waar het DNA wordt opgeslagen.

Interessant genoeg was de anatomie en het gedrag van muizen zonder PPAR-delta in het striatum enigszins vergelijkbaar met die van ZvH-muizen. Ze hadden striatale schade en problemen met beweging en cognitieve taken. Dus, het hebben van minder PPAR-delta in het striatum is slecht nieuws, en de gevolgen van dit verlies lijken een beetje op die van ZvH in muizen.

PPAR-delta is een interessant doelwit voor ZvH-onderzoek, omdat het een van die hooggeplaatsten is: een eiwit dat een transcriptiefactor wordt genoemd. Deze eiwitten starten en coördineren het proces van het maken van de genetische ‘blauwdruk’ in een functionerend eiwit, waarbij effectief wordt besloten welke eiwitten moeten worden gebouwd om de cel soepel te laten werken.

Wanneer een eiwit zoals PPAR-delta het middelpunt is van de werking van vele andere elementen in een functionerende cel, wordt het soms een ‘hoofdregulator’ genoemd. Vanwege zijn sleutelpositie die de cellulaire gezondheid coördineert, zou een transcriptiefactor met een sterke link naar de ZvH goed potentieel kunnen hebben als medicijndoelwit.

PPAR-delta en de ZvH in een schaaltje

Een groep wetenschappers aan de Universiteit van Californië in San Diego, geleid door Albert La Spada, heeft de rol van transcriptiefactoren in de ZvH al vele jaren bestudeerd. Voor hun meest recente publicatie testten ze veel transcriptiefactoren om te zien welke kenmerkend fysiek interacteren met het huntingtine-eiwit, en PPAR-delta was er daar één van. Maar waarom zou je erop focussen?

PPAR-delta is verantwoordelijk voor een tak van activiteiten die mitochondriën, de energie-krachtcentrales van de cel, bouwen en onderhouden. Hersencellen hebben een hoog metabolisme, dus hebben ze veel energie nodig om te overleven. Cellen in een deel van het brein, het striatum genoemd, zijn degenen die het eerst en het sterkst worden getroffen in de ZvH, en zijn bijzonder kwetsbaar voor problemen met mitochondria, dus PPAR-delta kan daar bijzonder belangrijk zijn.

In de kern van cellen binden moleculen zoals PPAR (in grijs) zich direct aan DNA (blauw), waarbij ze cellen helpen reguleren welke genen op een bepaald moment worden gebruikt.
In de kern van cellen binden moleculen zoals PPAR (in grijs) zich direct aan DNA (blauw), waarbij ze cellen helpen reguleren welke genen op een bepaald moment worden gebruikt.
Foto of beeldvorming: Protein Data Bank

Het team van La Spada experimenteerde met eiwitten en cellen in een petrischaaltje om te laten zien dat huntingtine-eiwit en PPAR-delta direct aan elkaar plakken. Dat is een goede indicatie dat ze in cellen zouden kunnen samenwerken. Belangrijk is ook dat ze vonden dat de ZvH-mutatie leidt tot lagere niveaus van PPAR-delta en dat dit het onderhoud van mitochondriën in de war brengt, wat bijdraagt aan celbeschadiging en celdood.

De onderzoekers konden de beschadigde ZvH-neuronen (nog steeds in een schaaltje) corrigeren door ze te behandelen met een PPAR-delta agonist - een medicijn dat de werking van PPAR-delta ‘versterkt’, waardoor het effectiever wordt bij het reguleren van energie. Dit medicijn, KD3010 genaamd, is ontwikkeld door een biotechbedrijf - dat nu niet meer bestaat - als behandeling voor diabetes. Toen de KD3010 gegeven werd aan ZvH-cellen in een schaaltje, leek het de mitochondria te beschermen tegen de schade veroorzaakt door de ZvH.

Doorgaan met zoogdieren

De onderzoeksgroep uit San Diego deed meerdere experimenten in cellen en muizen om te laten zien dat PPAR-delta belangrijk is voor mitochondria en essentieel is voor de gezondheid van de hersenen. Dat is een belangrijke bijdrage op zich, maar ze wilden de connectie tussen PPAR-delta en ZvH beter bekijken.

Om dit te bestuderen gebruikten ze een genetische techniek om PPAR-delta te verwijderen van alleen de cellen in het striatum, die het meest vatbaar zijn voor beschadiging in de ZvH. Met andere woorden, kunnen de zaken van de cel nog steeds functioneren wanneer een belangrijke bestuurder ophoudt? En hoe beïnvloedt dat het hele organisme?

Niettemin, als de KD3010 het volhoudt met meer experimenten, zou het veel gemakkelijker zijn om het naar de kliniek te brengen voor de ZvH, omdat we al weten dat het veilig is voor de mens.

Interessant genoeg was de anatomie en het gedrag van muizen zonder PPAR-delta in het striatum enigszins vergelijkbaar met die van ZvH-muizen. Ze hadden striatale schade en problemen met beweging en cognitieve taken. Dus, het hebben van minder PPAR-delta in het striatum is slecht nieuws, en de gevolgen van dit verlies lijken een beetje op die van ZvH in muizen. Dit ondersteunt het idee dat functieverlies van PPAR-delta zou kunnen bijdragen aan de ZvH, en dat het stimuleren van PPAR-delta een goede strategie voor de ZvH zou kunnen zijn.

De volgende stap was om het PPAR-delta-versterkende medicijn KD3010 in ZvH-muizen te testen, om te zien of het het ZvH-brein een boost zou kunnen geven. In KD3010-behandelde muizen zagen onderzoekers gezondere neuronen in het striatum, milde verbeteringen in bewegingsgedrag, en de muizen hadden een iets langere levensduur.

Potentieel voor de kliniek - mogelijk

PPAR-delta en zijn agonist KD3010 hebben onlangs veel nieuwsaandacht gehad omdat het spannend is wanneer een veilig medicijn veelbelovende resultaten laat zien in cellen en muizen. Maar een hype over een mogelijk klinisch onderzoek binnen een paar jaar moet met de nodige voorzichtigheid worden overwogen. Hoewel dit onderzoek een grote stap voorwaarts is in ons begrip van wat PPAR-delta in de hersenen doet, moet de relatie met de ZvH bevestigd worden voordat we KD3010 gaan testen bij mensen met de mutatie.

Van dit recente werk weten we dit: Ten eerste is PPAR-delta absoluut belangrijk voor een functionerend brein, en het interacteert direct met huntingtine-eiwit. Ten tweede weten we dat mutant huntingtine PPAR-delta schaadt, zodat het zijn belangrijke functie niet correct kan uitvoeren. Ten derde kan het verhogen van PPAR-delta in ZvH-cellen de cellen en de gezondheid van hun mitochondriën beschermen.

Een van de belangrijkste taken van PPAR-delta is het helpen reguleren van mitochondria, de krachtpatsers van de cel
Een van de belangrijkste taken van PPAR-delta is het helpen reguleren van mitochondria, de krachtpatsers van de cel

Maar over het gebruik van KD3010 als een behandeling in de nabije toekomst zijn er enkele beperkingen die u moet overwegen. De onderzoekers testten het medicijn alleen in één type ZvH-muismodel en zagen relatief milde verbeteringen in het gedrag. Hoewel dit werk een aantal belangrijke verbanden tussen PPAR-delta en huntingtine-eiwit onthulde, is het misschien niet nuttig om een versterkend medicijn bij mensen te testen voordat we sterker bewijs hebben dat het effectief is als een behandeling in verschillende soorten ZvH-diermodellen.

Dit is ook één van de eerste keren dat de rol van PPAR-delta in de hersenen is onderzocht, voor elke ziekte. Voordat we het een farmaceutische boost geven voor een hersenziekte, is het van cruciaal belang om de belangrijke coördinerende rol van PPAR-delta in cellen in het lichaam beter te begrijpen, inclusief welke andere eiwitten en routes het medicijn kan leiden en sturen.

Niettemin, als de KD3010 het volhoudt met meer experimenten, zou het veel gemakkelijker zijn om het naar de kliniek te brengen voor de ZvH, omdat we al weten dat het veilig is voor de mens. In de tussentijd zal het bestuderen van de sterkste regulerende eiwitten die relevant zijn voor de ZvH de ontdekking van innovatieve behandelingen - zowel nieuw als oud - blijven bevorderen.