Het meten van schadelijk huntingtine-eiwit in het badwater van de hersenen
Hoe weten we of HD-verlagende behandelingen werken? Nieuwe ontwikkelingen in de detectie van gemuteerd huntingtine.
Er worden spannende technologieën zoals gene silencing ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Huntington. Hoe weten we of ze werken, afgezien van wachten tot de ziekte voortschrijdt? Dit is een grote hindernis geweest voor HD-onderzoekers, maar we hebben nu een supergevoelige methode om de ophoping van schadelijk huntingtine-eiwit in het zenuwstelsel van HD-patiënten te meten.
Naald in een hooiberg
Cellen die een mutatie in een gen dragen, zoals bij de ziekte van Huntington, produceren in de meeste gevallen een eiwit met de mutatie. Het DNA bevat het script voor de mutatie, maar het is het abnormale eiwit dat de daaropvolgende schade veroorzaakt. In de HD-onderzoeksgemeenschap worden pogingen ondernomen om het HD-gen stil te leggen met als doel de niveaus van het zogenaamde ‘gemuteerde huntingtine-eiwit’ te verlagen. De lakmoesproef voor het succes van deze benaderingen is het meten hoe goed ze de niveaus van het gemuteerde huntingtine-eiwit kunnen verlagen.
HD-onderzoeker Dr. Andreas Weiss, nu werkzaam bij Evotec in Hamburg, Duitsland, heeft een aantal zeer gevoelige methoden ontwikkeld om de niveaus van het huntingtine-eiwit nauwkeurig te meten. In een recente studie gepubliceerd in het Journal of Clinical Investigation, rapporteerden Dr. Edward Wild* van UCL Institute of Neurology, Dr. Weiss, en hun team van internationale collega’s dat ze een methode hebben verfijnd om afzonderlijke huntingtine-eiwitmoleculen te detecteren – in feite het vinden van de spreekwoordelijke naald in de hooiberg. Ze hebben ook precies uitgevogeld in welke hooiberg ze moeten zoeken.
Het water testen
De ziekte van Huntington is een ziekte van de hersencellen, dus idealiter wil men de niveaus van gemuteerd huntingtine-eiwit in de hersenen meten. Dit is nogal moeilijk bij levende mensen, tenzij men een stukje van de hersenen neemt… iets wat misschien niet aan te raden is. Daarom wendde het onderzoeksteam zich tot de vloeistof die de hersenen omringt, genaamd cerebrospinale vloeistof of CSF. CSF bevat een groot aantal eiwitten die afkomstig zijn van hersencellen, dus het team gebruikte hun nieuwe methode om het te scannen op gemuteerd huntingtine.
Zoals verwacht detecteerden ze geen gemuteerd huntingtine bij gezonde controles. Bij mensen die de HD-mutatie dragen, detecteerden ze echter niet alleen gemuteerd huntingtine, maar er was meer van het schadelijke eiwit bij patiënten die al tekenen van HD hadden ontwikkeld dan bij degenen die gezond waren. In feite melden de onderzoekers dat de niveaus van gemuteerd huntingtine toenamen met de ziektelast, en daadwerkelijk de ernst van motorische en cognitieve problemen voorspelden.
Als een soort maatstaf keek het team naar de niveaus van twee andere eiwitten die getuigen van de integriteit van hersencellen, genaamd ‘neurofilament’ en ’tau’. Deze hersenintegriteitsrapporteurs gedroegen zich proportioneel aan gemuteerd huntingtine, wat suggereert dat de overloop van gemuteerd huntingtine in de CSF het gevolg is van toenemende schade aan hersencellen. “We denken dat het gemuteerde huntingtine wordt vrijgegeven in de CSF door de hersencellen die het aan het doden is,” zei Dr. Wild in een UCL-persbericht. “Het kan een smoking gun zijn die de schade weerspiegelt die het eiwit aanricht in het levende menselijke zenuwstelsel.”
“Het betrouwbaar meten van gemuteerd huntingtine in CSF is een belangrijke stap dichter bij wat echt belangrijk is bij HD: het gemuteerde eiwit in hersencellen.”
Vooruit en omhoog
Het betrouwbaar meten van gemuteerd huntingtine in CSF is een belangrijke stap dichter bij wat echt belangrijk is bij HD: het gemuteerde eiwit in hersencellen. Deze technologie zal niet alleen belangrijk zijn voor het testen van veelbelovende HD-verlagende medicijnen, maar kan ook een nuttig klinisch hulpmiddel zijn voor het voorspellen en monitoren van de progressie van HD.
Op dit moment moeten de resultaten van Wild en collega’s echter worden gereproduceerd in grotere aantallen CSF-monsters. We hebben ook een beter begrip nodig van precies wat CSF gemuteerde huntingtine-niveaus ons kunnen vertellen over wat er gaande is binnen HD-hersencellen. Voeg daaraan toe de vraag hoe stabiel deze metingen zijn bij dezelfde persoon over tijd, en hoe ze veranderen als reactie op een medicijn dat gemuteerd huntingtine verlaagt, en onderzoekers zoals Dr. Wild en Dr. Weiss hebben nog genoeg werk voor de boeg. Je kunt er zeker van zijn dat ze hard aan het werk zijn.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
