2CARE-studie van coenzym Q voor de ziekte van Huntington eindigt in teleurstelling

De grootste therapeutische studie ooit voor de ziekte van Huntington werd deze week vroegtijdig stopgezet omdat een analyse van de resultaten tot nu toe aantoonde dat het zeer onwaarschijnlijk was dat er positieve resultaten zouden komen. De studie, genaamd 2CARE, was opgezet om te testen of een behandeling met coenzym Q10 de progressie van HD kon vertragen.

Vroege studies met CoQ10 bij HD

Coenzym Q10, of CoQ10, is een natuurlijk voorkomende stof die in alle cellen van ons lichaam wordt gevonden. Het wordt door onze cellen gebruikt als een belangrijk onderdeel van het proces dat ons voedsel omzet in chemische energie. CoQ10 fungeert als transporteur van energierijke deeltjes tijdens het energieproductieproces.

Wanneer wetenschappers kijken naar de hersenen van mensen met de ziekte van Huntington, zien ze verminderde energieniveaus, alsof de energiecentrales niet op volle capaciteit werken. Dit suggereerde dat het mogelijk gunstig zou kunnen zijn om de energieproductie te verhogen als behandeling voor HD. Onderzoek in het midden van de jaren ’90 leverde enig bewijs dat het geven van CoQ10-pillen aan HD-patiënten hun cellulaire energiecentrales hielp stimuleren.

In 1996 publiceerden artsen onder leiding van Dr. Ira Shoulson een kleine studie van CoQ10 bij menselijke HD-patiënten. Ze merkten op dat het medicijn goed werd verdragen, maar dat het geen gunstige effecten had bij de geteste dosis en duur – 600 of 1.200 mg per dag gedurende zes maanden.

De resultaten van een grotere studie van CoQ10 bij HD werden in 2001 gerapporteerd door de Huntington Study Group. Deze studie, genaamd de CARE-studie, behandelde een groter aantal patiënten (347) gedurende een langere periode (bijna 3 jaar). Opnieuw vonden de onderzoekers dat de stof goed werd verdragen, maar dat het geen duidelijke voordelen had wat betreft HD-symptomen.

In deze periode begonnen onderzoekers ook te melden dat hoge doses CoQ10 sommige HD-muismodellen verbeterden. Dit zorgt voor een raadsel: waarom zou de stof HD-muizen beter maken, maar niet HD-patiënten?

Gewoon niet genoeg?

Er zijn een paar mogelijke verklaringen waarom de resultaten met CoQ10 niet vertaald konden worden van muis- naar mensenstudies. De eenvoudigste verklaring is dat CoQ10 simpelweg niet werkt. Een andere mogelijke verklaring is dat het wel gunstige effecten zou kunnen hebben bij HD, maar dat er een te lage dosis was getest.

Een grote studie naar de ziekte van Parkinson, gepubliceerd in 2002, suggereerde dat zeer hoge doses CoQ10 (tot 1.200 mg per dag) werden verdragen door patiënten met deze ziekte. Misschien kregen de menselijke HD-patiënten die CoQ10 kregen gewoon niet genoeg van de stof?

Onderzoekers namen deze vraag mee terug naar het lab en probeerden steeds grotere doses CoQ10 in HD-muizen. De muizen die de hoogste doses CoQ10 kregen, leken het het beste te doen. In een kleine menselijke studie, gepubliceerd in 2010, merkten onderzoekers op dat menselijke HD-patiënten tot 3.600 mg CoQ10 per dag konden verdragen zonder belangrijke negatieve effecten.

We weten nu dus dat HD-patiënten zeer hoge doses CoQ10 kunnen verdragen en dat, ten minste bij muizen, deze hoge doses het meest gunstig zijn. Gemotiveerd door deze informatie ontwierpen onderzoekers bij de Huntington Study Group de grootste studie ooit bij HD-patiënten – bedoeld voor 609 vrijwilligers – genaamd 2CARE. Deze studie zou een zeer hoge dosis CoQ10 gebruiken (2.400 mg per dag) en vrijwilligers gedurende maar liefst 5 jaar behandelen.

2CARE begon in 2008 en zou eind 2017 klaar zijn.

2CARE stopgezet

De Huntington Study Group plaatste deze week een aankondiging op hun website dat de 2CARE-studie “werd stopgezet wegens futiliteit”. Wat betekent dit in de context van een medicijnstudie?

Elke medicijnstudie verbruikt belangrijke middelen. Klinische studies kosten veel geld vanwege het personeel en de benodigde middelen. Nog belangrijker is misschien dat Huntington-families hun tijd, moeite en hoop investeren in een proces dat tijdrovend en soms stressvol voor hen kan zijn.

Instanties die grote studies zoals 2CARE uitvoeren, hebben manieren ontwikkeld om de voortgang van de studie te monitoren. Er worden regelmatig ’tussentijdse analyses’ uitgevoerd tijdens de studie – een soort pitstop voor een racewagen. Deze zijn om verschillende redenen belangrijk. Bovenaan ieders lijst staat veiligheid. Als mensen die het medicijn nemen gezondheidsproblemen krijgen, moeten we dat meteen weten zodat we de studie kunnen stopzetten.

Wat betreft veiligheid vermeldde het persbericht van de Huntington Study Group dat er iets meer sterfgevallen waren in de 2CARE-studie onder HD-patiënten die CoQ10 namen (7% van de mensen in de CoQ10-groep) vergeleken met patiënten die inactieve placebo-pillen namen (4% van de mensen in de placebogroep). Ze wezen erop dat de verschillen tussen de groepen (7% vs. 4%) door toeval hadden kunnen ontstaan en mogelijk niet door de medicijnbehandeling werden veroorzaakt.

Het andere aspect van een studie dat kan worden gemonitord wordt ‘futiliteit’ genoemd. Futiliteit betekent zinloosheid, en in de context van een klinische studie betekent futiliteit dat een tussentijdse analyse laat zien dat de resultaten zo onwaarschijnlijk positief zullen zijn dat het geen zin heeft om de studie af te maken.

In het geval van de 2CARE-studie suggereerde een vroege blik op de voortgang dat er minder dan 5% kans was dat de studie uiteindelijk een positief resultaat zou opleveren, gezien hoe het ging. Met zo’n lage kans op succes, gekoppeld aan de bezorgdheid dat hoge doses CoQ10 gevaarlijk zouden kunnen zijn, werd de studie vroegtijdig stopgezet.

Post-mortem

Het is belangrijk om op momenten als deze te vragen wat we kunnen leren van het falen van CoQ10 bij HD.

Ten eerste hebben veel HD-patiënten en familieleden jarenlang CoQ10 genomen, vanwege vroege aanwijzingen dat het gunstig zou kunnen zijn. Het lijkt nu duidelijk dat coenzym Q10 niet werkt voor HD.

Ten tweede kunnen we nu de middelen die voor de 2CARE-studie zouden worden gebruikt, omleiden naar andere studies met een betere kans van slagen. De werving van meer dan 600 patiënten voor 5 jaar was een grote prestatie van de HD-gemeenschap, en we hopen dat deze toewijding zich zal herhalen in toekomstige studies met een betere kans op succes.

In feite zullen er waarschijnlijk in het komende jaar of twee verschillende studies worden gestart die zich richten op specifieke mechanismen die ten grondslag liggen aan HD, in plaats van ‘algemeen gunstige’ stoffen zoals CoQ10. De patiënten die nu zijn vrijgekomen van deelname aan 2CARE kunnen degenen zijn die helpen deze nieuwe studies zo snel mogelijk op gang te brengen.

Ten slotte is het als gemeenschap de moeite waard om te overwegen welke medicijnen we testen bij HD-patiënten. Terugkijkend was het bewijs dat werd gebruikt om te beslissen CoQ10 bij menselijke patiënten te testen vrij beperkt. In feite zijn recente pogingen om de waarneming te herhalen dat CoQ10 HD-muizen beter maakt mislukt. Het vroegtijdig stopzetten van 2CARE is een goed moment om te pauzeren en na te denken over welk bewijs uit het lab overtuigend genoeg is om het risico te nemen toekomstige medicijnen te testen bij HD-patiënten.

Wat nu?

Na zoveel tijd en moeite is dit een resultaat dat niemand wilde. Maar als de weg naar een genezing voor de ziekte van Huntington een eenvoudig recht pad was, zouden we al aan het einde ervan zijn. We moeten onthouden dat deze mislukkingen individueel teleurstellend kunnen zijn, maar gezamenlijk zijn ze de enige manier waarop we een behandeling kunnen vinden die werkt. Zelfs een negatief studieresultaat helpt ons meer te begrijpen over HD en hoe we betere medicijnen kunnen ontwikkelen en testen om het te bestrijden. Het verliezen van deze slag is een teleurstelling, maar we blijven optimistisch over het verloop van de oorlog tegen HD.

Meer informatie

• Persbericht van de Huntington Study Group over het vroegtijdig stopzetten van de 2CARE-studie
• Een artikel over de resultaten van de eerdere “CARE”-studie van CoQ10 bij HD-patiënten (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• De website van de 2CARE-studie bij de Huntington Study Group
• Een manuscript dat suggereert dat CoQ10 eigenlijk niet gunstig is voor HD-muizen.