Raptor maakt resultaten bekend van cysteamine-onderzoek voor de ziekte van Huntington
Raptor Pharmaceuticals maakt tussentijdse resultaten bekend van een langetermijnstudie naar cysteamine bij de ziekte van Huntington
Een chemische stof genaamd cysteamine staat al lang in de belangstelling als mogelijke therapie voor de ziekte van Huntington. Nu heeft Raptor Pharmaceuticals de tussentijdse resultaten bekendgemaakt van een studie naar cysteamine bij HD-patiënten. Het onderzoek heeft zijn vooraf bepaalde doel niet bereikt, maar er zijn enkele interessante details in de gegevens die suggereren dat het lopende onderzoek aandacht verdient.
Trans-glu-wat?
Cysteamine is een stof met een zeer eenvoudige chemische structuur. Wanneer het wordt toegediend aan cellen die in een kweekschaaltje groeien, blokkeert het de activiteit van kleine machines die weefsel-transglutaminases, of tTG’s worden genoemd. In wezen werken tTG’s als cellulaire lijmstiften, die eiwitten aan elkaar plakken tot grote klonten.
Soms is het echt nuttig om eiwitten aan elkaar te laten plakken – de vorming van ons haar en onze huid en ook bloedstolling zijn allemaal afhankelijk van het goed functioneren van deze kleine plakmachinetjes. In andere gevallen kan dit proces verkeerd gaan en klonterige eiwitklompjes vormen waar die niet zouden moeten zijn.
HD, glutamine en tTG
Het huntingtine-eiwit, dat wordt geproduceerd door het HD-gen, is de bron van de meeste problemen die samen de ziekte van Huntington veroorzaken. Eiwitten voeren het meeste werk uit in alle cellen van ons lichaam. Ze worden gemaakt volgens de instructies die in ons DNA zijn gecodeerd.
De mutatie die alle HD-patiënten dragen is een uitbreiding van een zich herhalend stuk DNA in het HD-gen dat ‘C-A-G’ leest, steeds opnieuw. Wanneer het HD-gen door een cel wordt gebruikt om een huntingtine-eiwit te maken, leiden die extra C-A-G’s tot een lange reeks van de eiwitbouwsteen glutamine bij één uiteinde van het huntingtine-eiwit.
Wanneer deze zich herhalende reeks glutamine groter is dan normaal, wordt het hele huntingtine-eiwit extra plakkerig. Veel cellen van HD-patiënten, vooral hersencellen die neuronen worden genoemd, bevatten klonten plakkerig eiwit, voornamelijk bestaand uit het gemuteerde huntingtine-eiwit.
Deze klonten plakkerig eiwit worden gevonden bij verschillende andere hersenziekten, waaronder de ziekte van Parkinson en Alzheimer, hoewel de klonten in elk geval uit verschillende stoffen bestaan. Deze overeenkomst tussen ziekten maakte HD-wetenschappers enthousiast toen het voor het eerst werd beschreven in de jaren ’90.
Versnelt het plakken van eiwitten de ziekte van Huntington?
Terug naar weefsel-transglutaminases! Deze lijmstifmachines gebruiken glutamine in de plakkerige chemische reactie die ze uitvoeren. Dat is dezelfde glutamine die in extra hoeveelheden voorkomt in de gemuteerde versie van het HD-eiwit.
Begin jaren 2000 was er een golf van studies die aantoonden dat tTG’s ervoor kunnen zorgen dat gemuteerde huntingtine-eiwitten sneller samenklonteren, waardoor cellen sneller grote eiwitklonten vormen.
Dit gaf wetenschappers een mooi model voor hoe de ziekte van Huntington zou kunnen ontstaan: de HD-mutatie zorgt ervoor dat het huntingtine-eiwit extra plakkerig wordt, het wordt door tTG’s in grote klonten rommel geplakt, vervolgens worden hersencellen ziek en ontstaat HD. Dit was een bijzonder spannend idee omdat wetenschappers wisten dat eenvoudige chemicaliën zoals cysteamine tTG’s blokkeren, en dus nuttig zouden kunnen zijn als HD-medicijnen.
Als deze ideeën kloppen, zouden we tTG’s moeten kunnen blokkeren met cysteamine, de ophoping van cellulair afval vertragen en HD voorkomen. Verleid door de logica, haastten HD-wetenschappers zich om het idee te testen.
En inderdaad, het behandelen van HD-muizen met cysteamine (of het volledig verwijderen van tTG met genetische trucs) verbeterde hun HD-symptomen. Geweldig, toch?
“We blijven denken dat het medicijn zou kunnen werken als het in de juiste populatie wordt getest, maar we kunnen niet zeker weten of het ene positieve resultaat toevallig was.”
Nou, de resultaten bleken niet zo eenvoudig te zijn. Muizen die met cysteamine werden behandeld gingen vooruit, maar vertoonden
Doelwitten en mechanismen, wie heeft ze nodig?
Bij het ontwikkelen van medicijnen hebben wetenschappers het vaak over doelwitten en mechanismen. Een ‘doelwit’ is het specifieke deel van de cel waaraan je wilt dat je medicijn zich hecht. In dit geval was het voorgestelde doelwit voor cysteamine tTG’s – de machines waarvan je het werk probeert te veranderen met een medicijn.
We ontwerpen medicijnen om aan bepaalde doelwitten te hechten omdat we proberen een specifiek ‘mechanisme’ te beïnvloeden. Dit is het cellulaire proces dat je denkt te moeten vertragen of versnellen om cellen beter te laten werken.
In dit geval was het voorgestelde mechanisme voor cysteamine dat het tTG’s zou blokkeren, dit zou resulteren in minder samenklopping van gemuteerd HD-eiwit, en dat cellen daardoor gezonder zouden zijn.
De HD-muizen die met cysteamine werden behandeld gingen vooruit, maar hadden niet minder eiwitklonten. Dat suggereert dat het medicijn wel gunstig was, maar dat het voorgestelde mechanisme waarschijnlijk verkeerd was.
Maakt dat uit? Veel medicijnen zijn ontwikkeld zonder begrip van hun mechanisme. Mensen kauwden duizenden jaren op wilgenbast tegen pijn, zonder te begrijpen dat een verbinding die daar in zit, acetylsalicylzuur, het ontstekingsproces verstoort.
Maar als we betere medicijnen willen ontwikkelen, helpt het als we het mechanisme begrijpen waarop ze werken. Deze kennis stelt wetenschappers in het lab in staat om nieuwe variaties van de verbinding te ontwikkelen die beter werken.
Dus, een medicijn zonder mechanisme is beter dan een schop tegen je hoofd, maar het is niet het beste scenario voor een medicijnontwikkelaar.
Bemest cysteamine hersencellen?
In 2006 stelde een groep onder leiding van Sandrine Humbert van het Institut Curie in Frankrijk een nieuw mechanisme voor over hoe cysteamine zou kunnen werken. Haar groep behandelde muizen met cysteamine en ontdekte dat het de niveaus verhoogde van een zeer belangrijke chemische stof bekend als brain-derived neurotrophic factor, of BDNF.
BDNF werkt als een ‘meststof’ voor hersencellen, en verminderde BDNF-niveaus zouden kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van de ziekte van Huntington. Dus als cysteamine BDNF-niveaus in de hersenen verhoogt, zou dit een echt goed argument kunnen zijn in het voordeel ervan.
Welk van de mechanismen actief is wanneer mensen cysteamine nemen is niet duidelijk, en moet worden onderzocht in toekomstig werk met dit medicijn.
De opzet van het CYST-HD-onderzoek
Het CYST-HD-onderzoek was opgezet om te testen of cysteamine effectief is in het vertragen van HD-progressie. Aan het onderzoek deden 96 HD-patiënten mee in het Centre Hospitalier Universitaire d’Angers in Frankrijk.
Het onderzoek was gepland voor 3 jaar, wat langer is dan de meeste HD-onderzoeken van dit type. Dit is een goed idee, omdat het een medicijn een langere periode geeft om effect te hebben, wat nodig kan zijn bij langzaam voortschrijdende ziekten zoals HD. De recent aangekondigde resultaten zijn van het halverwege punt van de studie – 18 maanden nadat alle patiënten met de behandeling waren begonnen.
Elk van de 96 patiënten werd toegewezen om ofwel een merkversie van cysteamine genaamd RP103, gemaakt door Raptor Pharmaceuticals, te nemen, of aan een controlegroep die inactieve pillen nam, genaamd placebo. Het medicijn leek goed verdragen te worden, aangezien 89 van de 96 patiënten na 18 maanden nog steeds hun toegewezen medicijn namen.
Een ander interessant aspect van deze studie is dat na 18 maanden alle deelnemers werden overgezet op RP103. Op die manier zit niemand vast aan placebo voor de hele duur van 3 jaar als het medicijn een gunstig effect heeft.
Gezien de lange duur van deze studie besloten de onderzoekers om alle deelnemers hun andere medicatie te laten voortzetten. Het zou moeilijk zijn voor patiënten om te stoppen met hun andere medicijnen voor de duur van een 3 jaar durend onderzoek.
Wat hebben ze gevonden?
Raptor maakte de 18-maanden resultaten met RP103 bekend in een persbericht waarin werd gesteld “Significant Langzamere Progressie van Totale Motorscore bij RP103 Behandelde Patiënten Zonder Tetrabenazine”. Dat klinkt goed, maar wat betekent het?
Wanneer twee groepen patiënten worden gemeten op een symptoom, zal er altijd wel enig verschil tussen hen zijn. De belangrijke vraag is of dat verschil door toeval komt of een echt effect is van een medicijn. Wetenschappers gebruiken statistische tests om ons te vertellen hoe ‘verrassend’ een verschil is. Als het echt verrassend is, geloven we dat het verschil echt is in plaats van door toeval ontstaan. We noemen dit een statistisch significant resultaat.
De ’totale motorscore’ is een maat voor hoe ernstig de bewegingssymptomen van een Huntington-patiënt zijn. De met cysteamine behandelde patiënten hadden iets betere motorscores dan die in de placebogroep in het CYST-HD-onderzoek. Het verschil tussen hen was echter niet erg groot, en de statistische tests toonden aan dat het niet statistisch significant was.
Echter, vergeet niet dat de patiënten hun normale medicijnen mochten blijven nemen. Een veelgebruikt medicijn, tetrabenazine, wordt vaak gebruikt en staat bekend om het verbeteren van de totale motorscore.
De wetenschappers bij Raptor redeneerden dat tetrabenazine het resultaat van het onderzoek zou kunnen beïnvloeden door de voordelen van RP103 te maskeren. Daarom besloten ze de deelnemers te verdelen in degenen die tetrabenazine namen en degenen die het niet namen.
In de groep patiënten die geen tetrabenazine nam, was er een verbetering in motorsymptomen bij mensen die RP103 namen. Deze verbetering was statistisch significant, in tegenstelling tot het verschil bij die patiënten die zowel tetrabenazine als RP103 namen.
Dus, werkte het nou wel of niet!?
Kom op Jeff, zeg het ons eerlijk: faalde dit onderzoek, of was het succesvol?
Het is niet eenvoudig om met zekerheid te zeggen of RP103 een impact had. Om te begrijpen waarom, stel je voor dat we biljarten. Bij het biljarten moet je, als je een complexe trucshot wilt maken, van tevoren zeggen dat dat is wat je gaat doen. Het van tevoren vertellen van je plannen voordat je je fancy shot maakt, is de enige manier om toeschouwers ervan te overtuigen dat dat is wat je daadwerkelijk van plan was.
Raptor heeft effectief net een fancy shot gemaakt – één groep HD-patiënten had ‘significant’ betere motorscores. Helaas hadden ze die shot niet van tevoren aangekondigd. En de shot die ze wel van tevoren hadden aangekondigd – de vergelijking tussen alle met RP103 behandelde en placebo patiënten – miste de pocket.
Dus we blijven denken dat het medicijn zou kunnen werken als het in de juiste populatie wordt getest, maar we kunnen niet zeker weten of het ene positieve resultaat toevallig was.
Wat nu?
Deze resultaten zijn nog niet door het proces van ‘peer review’ gegaan, waarbij andere wetenschappers de kans krijgen om alle gegevens in volledig detail te bekijken. Wat we tot nu toe weten komt uit het persbericht en een conference call met Raptor.
Zoals we weten, is er veel meer aan de ziekte van Huntington dan bewegingssymptomen. Dus hoewel een verbetering in motorscore in een subgroep van patiënten bemoedigend is, zal een betekenisvol resultaat afhangen van het zien van een vertraging van progressie in andere dingen zoals denkproblemen en algehele maten van ‘kwaliteit van leven’.
Wanneer het volledige rapport wordt gepubliceerd, zal HDBuzz een uitgebreidere analyse van de gegevens schrijven, hopelijk inclusief andere maten van hoe deze patiënten het deden in hun dagelijks leven.
Belangrijk is dat, terwijl we hierop wachten, het onderzoek doorgaat. Alle ingeschreven patiënten nemen nu cysteamine tot 36 maanden behandeling. Deze langere-termijn studie zal ons hopelijk in staat stellen om een robuuster beeld te krijgen of het medicijn positieve effecten heeft voor mensen, en de vroege resultaten zijn een interessante hint.
Het meest bemoedigend van alles is dat Raptor goedkeuring heeft voor cysteamine bij mensen met een andere ziekte, die de nieren aantast (nefropathische cystinose). Dit geeft hoop dat, als de 36-maanden gegevens voldoende bewijs leveren, de weg naar de kliniek voor cysteamine soepel kan verlopen voor Huntington-patiënten.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
