Prana maakt resultaten bekend van Reach2HD-onderzoek naar PBT2 voor de ziekte van Huntington

De resultaten zijn binnen van de Reach2HD-studie, die was opgezet om het experimentele medicijn PBT2 te testen voor vroege en middenstadia van de ziekte van Huntington. Het medicijn lijkt veilig en wordt goed verdragen in de geteste doses, maar we hebben grote zorgen over de manier waarop de resultaten zijn gerapporteerd.

Wat is PBT2?

Prana Biotechnology, een Australisch geneesmiddelenbedrijf, werkt aan de ontwikkeling van een medicijn genaamd PBT2 voor gebruik bij de ziekte van Huntington en de ziekte van Alzheimer (AD). Het bedrijf heeft eerder gemeld dat het medicijn positieve effecten heeft in diermodellen van ZvH en dat het goed wordt verdragen wanneer het aan menselijke onderzoeksdeelnemers wordt gegeven.

Het medicijn werkt op een ongebruikelijke manier, namelijk door de interactie tussen het ZvH-veroorzakende huntingtine eiwit en het metaal koper in de hersenen te verminderen. Koper is, in kleine en goed gereguleerde hoeveelheden, essentieel voor het normale functioneren van cellen. Koper is zelfs belangrijk voor onze cellen om energie te produceren, dus zonder zou het moeilijk zijn!

Maar bij ziekten zoals ZvH en AD kunnen metalen zoals koper naast nuttige ook schadelijke eigenschappen krijgen. Sommige wetenschappers denken dat dit kan bijdragen aan het vroegtijdig afsterven van cellen in de hersenen van patiënten met deze ziekten.

Prana testte PBT2 in muizen- en wormenmodellen van ZvH en ontdekte dat het leidde tot verbeteringen in sommige ziekteverschijnselen bij deze dieren.

Wat is Reach2HD?

Na gunstige resultaten in het lab met diermodellen van de ziekte van Huntington, besloot Prana Biotechnology om PBT2 te testen bij mensen met ZvH. Ze werkten samen met klinische centra onder leiding van de Huntington Study Group in de VS en Australië om een onderzoek uit te voeren dat ze Reach2HD noemden.

Bij het Reach2HD-onderzoek waren 109 Huntington-patiënten betrokken met vroege of middenstadia van de ziekte die ongeveer 6 maanden deelnamen. In die tijd werden ze willekeurig ingedeeld in een van drie groepen: een lage dosis PBT2, een hogere dosis PBT2 of een ‘placebo’-groep, die neppillen kreeg zonder medicijn. Noch de patiënten, noch de onderzoekers die de studie uitvoerden, wisten wie het actieve medicijn kreeg en wie was ingedeeld in de placebogroep.

Dit soort onderzoek – door onderzoekers een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek genoemd – is de gouden standaard voor het testen van nieuwe medicijnen. Op twee tijdstippen – 3 en 6 maanden – kregen alle deelnemers een reeks tests, waaronder hersenscans en bloedafname.

Prana’s aankondiging

In een persbericht kondigde Prana wat klinken als zeer indrukwekkende resultaten van de studie aan. Ze zeggen dat PBT2 “veilig was en goed werd verdragen”, “voldeed aan zijn primaire eindpunt”, een “significant voordeel op cognitie” produceerde en hersenscanveranderingen “die wijzen op een gunstig effect”.

Dat klinkt geweldig… bijna te mooi om waar te zijn, eigenlijk.

Laten we eerst onszelf eraan herinneren dat de claims werden gemaakt in een persbericht, niet in een peer-reviewed wetenschappelijke publicatie. Dat betekent dat de claims van het bedrijf nog niet zijn onderworpen aan het niveau van onderzoek dat nodig is om door de wetenschappelijke gemeenschap te worden geaccepteerd.

Laten we nu eens kijken wat elk van de claims in de praktijk betekent. Eerst moeten we wat leren over klinische onderzoeken.

Een Fase 2-onderzoek

Regelgevende instanties zoals de FDA hebben verschillende soorten bewijs nodig ten gunste van een nieuwe therapie, voordat ze deze kunnen goedkeuren voor patiënten. Eerst moeten ze ervoor zorgen dat het medicijn over het algemeen veilig is bij mensen, nadat het eerder is getest in diermodellen. Dit wordt vastgesteld in wat een fase 1-studie wordt genoemd, waarbij enkele vrijwilligers doses van het medicijn nemen onder nauwlettend toezicht, om er zeker van te zijn dat er geen onverwachte bijwerkingen zijn.

Zodra we hebben vastgesteld dat het medicijn niet zeer giftig is, zijn we geïnteresseerd of het medicijn veilig is voor patiënten en of het werkt. Zogenaamde fase 2-studies zijn ontworpen om verder vast te stellen of een medicijn veilig is – dat het bijvoorbeeld de ziekte niet erger maakt. Ze zijn ook bedoeld om een idee te krijgen of een medicijn effectief zou kunnen zijn.

Ten slotte kan een medicijn met een succesvolle fase 2-studie worden getest in een grotere groep patiënten om de gunstige effecten te bevestigen die in de kleinere fase 2-studie zijn gezien. Deze fase 3-studies vormen meestal de basis voor een aanvraag om een medicijn goed te keuren en te verkopen aan patiënten.

Reach2HD was een fase 2-onderzoek – bedoeld om vast te stellen dat het medicijn veilig was en om een eerste idee te krijgen of het enige voordelen zou kunnen hebben. Dus Prana’s verklaring dat PBT2 “voldeed aan zijn primaire eindpunt” betekent simpelweg dat het medicijn veilig was en goed werd verdragen.

Waarom we eindpunten nodig hebben

Testen of een medicijn ‘effectief’ is of niet kan uitdagend zijn. Bij de ziekte van Huntington gaan veel dingen mis. Patiënten ervaren bewegingsproblemen, denk- en geheugenproblemen, depressie, apathie, hersenkrimping en een hele reeks moeilijkheden met de dagelijkse activiteiten. Op welke van deze symptomen moeten we ons richten als we ZvH willen bestrijden?

Wat het nog ingewikkelder maakt, is dat er vaak tientallen verschillende manieren zijn om een bepaald kenmerk te meten. Er zijn bijvoorbeeld veel manieren om denkvaardigheden of ‘cognitie’ bij ZvH te testen. Welke meting moeten we gebruiken om te beslissen of het medicijn werkt?

De doelen die een medicijn moet bereiken in een onderzoek worden eindpunten genoemd. Een zeer belangrijk kenmerk van Fase 2- en 3-studies is dat de eindpunten van tevoren moeten worden vastgesteld. De doelpalen mogen niet verschuiven nadat het onderzoek is begonnen. Anders zal niemand het eens kunnen worden over of het onderzoek een succes was.

Reach2HD had veiligheid en verdraagbaarheid als primair eindpunt. En inderdaad, het medicijn veroorzaakte niet te veel bijwerkingen, en niet te veel mensen stopten met het innemen van het medicijn.

Een patiënt die de hogere dosis nam, ervoer een verergering van hun ZvH-symptomen na het beëindigen van de studie. Hoewel dit gebeurde nadat de patiënt was gestopt met het medicijn, besloten de onderzoekers dat het effect te wijten was aan PBT2, wat een belangrijke waarschuwing oplevert voor toekomstige studies.

Maar over het algemeen is het veiligheids- en verdraagbaarheidsnieuws goed voor PBT2.

Secundaire eindpunten

In een fase 2 klinisch onderzoek worden veel verschillende dingen gemeten om een breed beeld te krijgen van welke aspecten van de ziekte worden beïnvloed door het medicijn. De metingen die de onderzoeksontwerpers belangrijk vinden, worden secundaire eindpunten genoemd. Ook deze worden van tevoren vastgesteld om later verwarring te voorkomen.

Reach2HD had zeven secundaire eindpunten: cognitie; motorische functie; functionele capaciteit; gedrag; globale beoordelingen (of mensen zich over het algemeen beter voelen); bloed- en urinetests; en hersenscans.

Bovendien was elk van deze eindpunten gebaseerd op veel verschillende individuele tests. Het cognitieve eindpunt bevatte bijvoorbeeld acht verschillende denktests.

Dus wanneer het persbericht succes claimt in het behalen van het cognitieve eindpunt, zou je kunnen denken dat met medicijn behandelde patiënten verbeterd waren op alle acht tests… of misschien vier van de acht?

Helaas is dat niet wat er gebeurde. Er was alleen een ‘significant’ verschil op één van de acht tests – genaamd ’trail making B’. Dat houdt in het verbinden van letters en cijfers met een potlood tegen de klok. Geen van de andere tests was beter bij vrijwilligers die het medicijn kregen.

Dus, hoewel het technisch correct kan zijn voor Prana om te beweren dat een cognitief eindpunt werd bereikt, zullen nuchtere geesten achter de kop willen kijken en de zeven tests die niet verbeterden in overweging willen nemen.

Meervoudige vergelijkingen

Mensen zijn van nature optimistisch – en ZvH-familieleden zijn wanhopig op zoek naar goed nieuws. Maar het wordt over het algemeen afgekeurd in de wetenschappelijke gemeenschap om alleen positieve bevindingen te rapporteren, of om ze buitensporige aandacht te geven. Dat komt door wat we het probleem van meervoudige vergelijkingen noemen.

Om dit te begrijpen, denk aan het opgooien van een munt. Als je een munt tien keer opgooide en tien keer kop kreeg, zou je je afvragen hoe eerlijk die munt was! Maar, als je een munt een miljoen keer opgooide, zou je verwachten dat je ergens in die miljoen worpen verschillende keren tien keer kop achter elkaar zou krijgen.

Simpel gezegd: hoe meer dingen je test, hoe waarschijnlijker het is dat één test positieve resultaten laat zien, simpelweg door toeval. Dat is waarom we sceptisch zijn over de enkele cognitieve test die verbeterde tussen de acht die werden getest.

In de Reach2HD-studie wierpen de onderzoekers een zeer breed net uit – ze maten 7 verschillende categorieën van ZvH-problemen, elk gemeten met meerdere verschillende tests, uiteindelijk tientallen verschillende dingen metend in alle 3 groepen mensen.

In feite werden bijna alle tests voor de secundaire eindpunten niet verbeterd door het medicijn.

Uit de beperkte gegevens die Prana tot nu toe heeft vrijgegeven, is niet duidelijk hoe ze zijn omgegaan met het probleem van meervoudige vergelijkingen. Vergeet niet, tot nu toe hebben we alleen een persbericht: de volledige resultaten zijn nog niet peer-reviewed en gepubliceerd.

Er zijn goed gevestigde wiskundige technieken om met het probleem om te gaan, maar ze worden niet altijd correct gebruikt, en het is niet duidelijk hoe Prana precies met dit probleem is omgegaan in hun klinische trial analyse. Het persbericht zegt het niet – maar dit is echt belangrijke informatie.

Hoe zit het met de functionele verbetering?

Prana’s persbericht beweert dat PBT2 “werd geassocieerd met een gunstig signaal in functionele capaciteit.” Dat is toch goed nieuws?

Artsen gebruiken het woord ‘functie’ om te verwijzen naar hoe mensen het doen in hun dagelijks leven. Dingen zoals werken, huishoudelijke taken, financiën enzovoort. Dit is anders dan de cognitieve tests die we al hebben genoemd. De ziekte van Huntington veroorzaakt een gestage achteruitgang in functie, en er zijn een aantal goed gevestigde manieren om dit te meten, waarbij functie wordt omgezet in een getal dat kan worden vergeleken tussen groepen.

Reach2HD gebruikte twee verschillende maten voor functie, evenals twee maten voor ‘globaal’ welzijn die nauw verwant zijn aan functie.

Dus wat was dit “gunstige signaal in functionele capaciteit”?

Wat er werkelijk werd gezien was een klein verschil in één score – de totale functionele capaciteit – bij patiënten die de hogere dosis van het medicijn kregen, vergeleken met placebo-behandelde vrijwilligers.

Wetenschappers gebruiken statistische tests om te helpen beslissen of een verschil als dit echt is of door toeval ontstond. Als het verschil groot genoeg is, slaagt het voor de test. Als het niet groot genoeg is, faalt het en mogen de wetenschappers niet zeggen dat er een ‘significant’ verschil was.

Het verschil in functionele capaciteitsscores in Reach2HD kwam dichtbij, maar slaagde niet voor de statistische test. Dat is waarom de uitdrukking “gunstig signaal” werd gebruikt in plaats van “significant verschil”.

Die formulering is misschien technisch correct, maar we denken niet dat het helpt om resultaten accuraat over te brengen aan ZvH-patiënten en families.

Bovendien verschilden de andere functiescore en de twee scores die het globale welzijn weerspiegelen niet tussen de groepen.

Je zou kunnen stellen dat het verantwoordelijke om te doen hier, gezien de wanhoop van ZvH-families voor goed nieuws, zou zijn om te zeggen “er werd geen algemene functionele verbetering gezien”.

In plaats daarvan koos Prana ervoor om de borderline positieven uit te bazuinen terwijl ze de negatieven bagatelliseerden.

Maar de hersenscans!

De laatste claim die we willen bekijken is dat PBT2 “atrofie van hersenweefsel verminderde in gebieden die zijn aangetast bij de ziekte van Huntington”.

Sommige Reach2HD-vrijwilligers hadden twee hersenscans om de hersenkrimping of ‘atrofie’ te meten die ZvH-patiënten ervaren. Verminderde atrofie klinkt geweldig! Maar wat toonden ze eigenlijk aan?

Geloof het of niet, de atrofieresultaten beschreven in het persbericht zijn slechts gebaseerd op de hersenscans van twee patiënten uit elke groep!

We zijn echt verbaasd dat deze analyse werd gedaan bij zo’n klein aantal vrijwilligers. En we zijn nog meer verbaasd dat Prana ervoor heeft gekozen om dit te rapporteren als een positieve bevinding van de studie.

Twee mensen uit elke groep is lang niet genoeg mensen om zelfs maar te beginnen te begrijpen wat er gebeurt met atrofie. Het kost meestal tientallen vrijwilligers om zelfs maar hersenkrimping te kunnen detecteren door ZvH over zes maanden, laat staan het kleine verschil meten dat een medicijn zou kunnen maken.

De bewering dat hersenatrofie werd verminderd door PBT2 wordt duidelijk niet ondersteund door de beschreven gegevens. We zullen moeten wachten op een analyse van de volledige dataset voordat we kunnen zien of deze claim daadwerkelijk waar is.

Deze gedurfde claim is nog een reden waarom we het persbericht met scepsis en enige teleurstelling bekijken.

Conclusies en volgende stappen

We denken dat er twee conclusies veilig kunnen worden getrokken uit het Reach2HD-persbericht.

Ten eerste, dat het medicijn veilig genoeg is om door te gaan naar grotere onderzoeken.

Ten tweede, dat de claims van cognitieve, functionele en beeldvormingsvoordelen niet worden ondersteund door voldoende bewijs om er veel vertrouwen in te hebben.

We zijn net zo enthousiast als ieder ander over medicijnen die ZvH-patiënten kunnen helpen. Je nederige auteur is bijvoorbeeld een ZvH-onderzoeker en onderzoeksvrijwilliger die toevallig zelf de ZvH-mutatie draagt.

Voor de duidelijkheid: we zeggen niet dat het Reach2HD-persbericht onwaarheden bevat. Maar, naar onze mening, bevat het wel uitspraken die de positieve aspecten in de onderzoeksresultaten overaccentueren, de negatieve aspecten bagatelliseren, en waarschijnlijk valse hoop veroorzaken bij ZvH-families.

We zijn voor hoop, maar we hebben liever voorzichtig optimisme dan opgeblazen en valse hoop.

We zijn ook enthousiast om een groter, fase 3-onderzoek van PBT2 te zien. Maar eerst roepen we Prana en de HSG op om de onderzoeksresultaten te onderwerpen aan de juiste wetenschappelijke controle van een peer-reviewed publicatie, zodat onderzoekers en ZvH-familieleden de volledige dataset kunnen zien en evalueren.

Ondertussen raden we HDBuzz-lezers aan om zich te wapenen voor het lezen van toekomstige persberichten met onze Tien Gouden Regels voor het Lezen van een Wetenschappelijk Nieuwsbericht.

Meer informatie

• Persbericht van Prana over de resultaten van de Reach2HD-studie
• Meer gedetailleerde resultaten van Prana’s ‘investeerders conference call’ over Reach2HD
• Manuscript over het succes van PBT2 in diermodellen van ZvH
• HDBuzz artikel over de basis van de Reach2HD-studie
• HDBuzz artikel over de diergegevens achter PBT2
• Tien Gouden Regels voor het lezen van een wetenschappelijk nieuwsbericht