Wat de ‘grote neurodegeneratieve doorbraak’ betekent voor de ziekte van Huntington

Veel mensen in de Huntington-gemeenschap hebben berichten opgemerkt die een recente studie van de Universiteit van Leicester benadrukken, waarvan de BBC beweerde dat het “Alzheimer, Parkinson, Huntington en andere ziekten zou kunnen behandelen”. De onderliggende studie is goed uitgevoerd onderzoek van enig belang. De media-hype staat echter niet in verhouding tot de impact van dit onderzoek. Wat laat deze studie eigenlijk zien, en wat betekent het voor HD?

Prionziekte

Wanneer patiënten overlijden na een strijd tegen de ziekte van Huntington, hebben artsen lang geobserveerd dat hun hersenen vol zitten met afval dat er niet hoort te zijn. Het is alsof de cellen in de hersenen vergaten het afval weg te gooien en het lieten opstapelen voordat ze stierven. Wetenschappers noemen deze ophopingen van rommel aggregaten wanneer ze worden gevonden in de hersenen van HD-patiënten.

Deze vervuiling van de hersenen met verschillende eiwitten wordt waargenomen bij veel ‘neurodegeneratieve’ ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson. Vanwege dit gemeenschappelijke kenmerk geloven sommige wetenschappers dat er mogelijk een gemeenschappelijke oorzaak is voor al deze ziekten. Andere onderzoekers merken op dat hoewel deze ophopingen van afval bij veel aandoeningen worden waargenomen, ze in elk geval vol zitten met verschillende soorten rommel. In wezen wordt elke hersenziekte geassocieerd met andere soorten afval, dus het is niet duidelijk of de oorsprong van deze problemen in elk geval hetzelfde is.

Nog een andere familie van hersenziekten die geassocieerd wordt met de ophoping van rommel zijn de zogenaamde “prionziekten”. Prionen zijn besmettelijke deeltjes die bestaan uit eiwitten – in tegenstelling tot virussen of bacteriën hebben ze geen DNA of RNA. Ooit zo obscuur dat hun bestaan heftig werd bediscussieerd door wetenschappers, zijn ze nu een bekende oorzaak van hersenziekte.

Iedereen heeft een eiwit genaamd prioneiwit (PrP), dat meestal volkomen gezond is. Maar soms vouwt PrP zich op de verkeerde manier, en zodra één PrP-molecuul besluit dit te doen, volgen alle andere, als een rij dominostenen die één voor één omvalt.

In tegenstelling tot HD, dat altijd wordt veroorzaakt door een genetische mutatie, kunnen prionziekten op drie verschillende manieren ontstaan: je kunt een genetische mutatie hebben in je PrP-gen, je kunt besmet raken met prionen (het meest bekend van dieren met de ‘gekkekoeienziekte’) of soms lijkt het gewoon uit het niets te komen. Zodra de dominostenen beginnen te vallen, hebben cellen moeite om ze op te ruimen en weg te gooien, en uiteindelijk raakt de cel zo vol met rommel dat hij sterft.

Cellen PERK-en op en ruimen de rommel op

Vorig jaar beschreef een groep onderzoekers onder leiding van Prof Giovanna Mallucci, van de Universiteit van Leicester, een cellulair communicatienetwerk dat volgens hen bijdraagt aan de dood van hersencellen bij prionziekte.

Mallucci en collega’s toonden bij muizen aan dat zodra cellen vol genoeg zitten met verkeerd gevouwen PrP – de gevallen dominostenen – dit uiteindelijk iets triggert dat de ‘ongevouwen eiwitrespons’ wordt genoemd. Dit is een normaal cellulair proces dat de cel opdraagt om op te ruimen, omdat het afval zich opstapelt en de boel begint te stinken.

Als onderdeel van deze schoonmaakrespons activeren cellen een specifiek cellulair signaal genaamd PERK. Activering van het PERK-signaal heeft als effect dat de algehele snelheid waarmee nieuwe eiwitten worden gegenereerd drastisch wordt verminderd. Dit draconische mechanisme zou kunnen zijn geëvolueerd als een manier om de cel een pauze te geven van de ophoping van cellulaire rommel.

In het geval van prionziekte werkt deze respons averechts, omdat prionen slimme manieren hebben om aan het ‘opruim’-signaal te ontsnappen. In feite toonden Mallucci en haar collega’s in 2012 aan dat PrP eigenlijk in nog grotere hoeveelheden dan normaal wordt geproduceerd wanneer de ongevouwen eiwitrespons wordt geactiveerd.

In de studie van 2012 zochten de auteurs naar manieren om prionziekte te verstoren door de ongevouwen eiwitrespons te verstoren. Het remmen van de ongevouwen eiwitrespons met genetische trucs verlengde de overleving van met prionen geïnfecteerde muizen met 10%. Ondertussen versnelde de behandeling van met prionen geïnfecteerde muizen met salubrinal, een medicijn dat de ongevouwen eiwitrespons bevordert, de ziekte, wat leidde tot de dood een paar dagen eerder.

De interpretatie van deze resultaten was dat, in tegenstelling tot de verwachtingen, de ongevouwen eiwitrespons slecht is bij prionziekte. Het versnelt de dood van hersencellen door de eiwitproductie te verminderen, terwijl het er tegelijkertijd niet in slaagt de productie van het eiwit dat aan de basis van het probleem ligt, PrP, te stoppen. Het is alsof je huis vol raakt met gevallen dominostenen, dus je gooit al je eten en meubels weg, terwijl je nog steeds meer dominostenen koopt.

In hetzelfde jaar publiceerde het Britse farmaceutische bedrijf GlaxoSmithKline zijn ontdekking van een medicijn genaamd GSK2606414 dat de hersenen kan bereiken en specifiek PERK kan remmen. Dit opende de mogelijkheid om hetzelfde cellulaire signaal aan te vallen met een krachtig medicijn dat oraal kon worden toegediend en alle delen van de hersenen kon bereiken. Goed nieuws, toch?

De nieuwe bevindingen

In de nieuwe studie die zoveel aandacht heeft gekregen, gebruikten Mallucci en collega’s het nieuwe medicijn om de ongevouwen eiwitrespons te remmen en de klinische tekenen van ziekte bij met prionen geïnfecteerde muizen te vertragen. Enigszins vergelijkbaar met de “pre-symptomatische” fase van HD, hebben prionziekten een lange stille incubatieperiode waarin prionen zich opstapelen maar er geen symptomen zijn. Muizen in dit stadium gedragen zich normaal en alles ziet er prima uit in hun hersenen.

De groep wetenschappers onder leiding van Mallucci zijn pioniers in het zoeken naar de allereerste indicatortekenen van prionziekte bij met prionen geïnfecteerde muizen. De vroegste tekenen van prionziekte die ze hebben gevonden, treden ongeveer 56 dagen nadat muizen zijn geïnfecteerd met prionen op – de muizen bezwijken uiteindelijk aan de ziekte na ongeveer 84 dagen.

In deze nieuwe studie behandelden Mallucci muizen met GSK’s nieuwe medicijn om te zien welk effect dit zou hebben op de progressie van prionziekte. Sommige van de muizen die ze behandelden waren vrij van symptomen, terwijl sommige muizen al vroege symptomen van prionziekte hadden bij het begin van de proef.

Terwijl alle onbehandelde muizen ziek waren geworden tegen dag 84, was dit bij geen van de met medicijnen behandelde muizen het geval. Gedragstests en onderzoek van de hersenen van behandelde muizen in dit stadium onthulden vroege tekenen van prionziekte bij sommige muizen, maar geen ernstige tekenen bij geen van hen. De muizen werden echter niet langer gemonitord om te zien hoe lang ze zouden overleven, of hoe lang ze ziektevrij zouden blijven.

Problemen buiten de hersenen

Belangrijk is dat dit GSK-medicijn het PERK-signaal niet alleen in de hersenen beïnvloedt, maar in het hele lichaam werkt. De medicijnbehandeling leek vooral effect te hebben op de alvleesklier, een orgaan dat cruciaal is voor de normale verwerking van suiker door het lichaam. In feite leek het pre-diabetische veranderingen te veroorzaken bij behandelde muizen, die een verhoogde bloedsuikerspiegel en gewichtsverlies van ongeveer 20% hadden. Volgens de dierenwelzijnsregels van Mallucci’s instelling betekende het gewichtsverlies dat de muizen niet langer konden worden bestudeerd, en dus werden ze niet verder gemonitord om te zien wanneer de ziekte zou intreden.

Daarom moeten we raden hoe effectief deze behandeling precies was. Aangezien alle onbehandelde muizen duidelijk prionziekte hadden tegen dag 84, maar geen van de behandelde muizen, moet de behandeling de ziekte zeker hebben vertraagd. Deze vertraging was waarschijnlijk minstens 10 dagen, of ongeveer 12%. Natuurlijk had het nog meer kunnen zijn – maar dat kunnen we niet concluderen uit deze studie.

In het algemeen is het altijd moeilijk om te zeggen hoe percentages als deze zich zullen vertalen naar het menselijke ziekteverloop. Het is vooral moeilijk in dit geval omdat de PERK-remmer aanpak niet gericht is op de onderliggende oorzaak van de ziekte – de ophoping van prionen – maar eerder probeert neuronen in staat te stellen een grotere ophoping van prionen te tolereren voordat ze sterven.

De duivel zit in de details

Ondanks de onbekende factoren is deze studie opwindend omdat het een bewijs van principe levert dat het richten op de PERK-route therapeutisch waardevol kan zijn voor prionziekte. Maar het is onwaarschijnlijk dat de ongevouwen eiwitrespons het enige toxische aspect is van prionen – er zijn verschillende andere soorten disfunctie die neuronen kunnen doden als de ongevouwen eiwitrespons hen niet eerst te pakken krijgt.

Om deze reden vinden we deze bevindingen opwindend, maar geloven we dat ze de hype die ze krijgen niet verdienen. We geloven dat er een paar redenen zijn voor een gematigdere kijk dan die van de meeste media. Ten eerste: er is geen bewijs dat deze verbinding neurodegeneratie ‘voorkwam’. In een verklaring aan de BBC wordt Prof Mallucci geciteerd: “Wat echt opwindend is, is dat een verbinding neurodegeneratie volledig heeft voorkomen en dat is een primeur”.

Voor wat perspectief, bedenk dat behandeling met verschillende andere medicijnen vertragingen in het begin van ten minste dezelfde omvang als deze studie hebben gegeven. In elk van deze eerdere studies, als de muizen slechts een paar weken na het tijdstip van ziekte-onset bij de controlemuizen waren onderzocht en daarna niet verder waren gemonitord, zou het waarschijnlijk hebben geleken alsof deze behandelingen ook neurodegeneratie “volledig hadden voorkomen”. Door de muizen echter langer te volgen, konden die auteurs waarnemen dat de behandelingen neurodegeneratie slechts vertraagden.

Ten tweede: de bijwerkingen zijn mogelijk onvermijdelijk. Commentaar gevend op de bijwerkingen die leidden tot de voortijdige beëindiging van de studie, schrijft de BBC: “Bijwerkingen zijn een probleem. De verbinding werkte ook op de alvleesklier, wat betekende dat de muizen een milde vorm van diabetes ontwikkelden en gewicht verloren”.

In feite is dit waarschijnlijk geen bijwerking. Het is waarschijnlijker een hoofdeffect. In het artikel citeren de auteurs bewijs dat suggereert dat de waargenomen veranderingen in de alvleesklier het gevolg kunnen zijn van het beoogde effect van het medicijn – PERK-remming – in plaats van door ‘off-target’ interacties. Als dat zo is, zal het vermijden van deze bijwerking bij het ontwikkelen van een medicijn voor menselijk gebruik inderdaad een uitdaging zijn.

Om dit probleem aan te pakken, reageert de BBC dat “elk menselijk medicijn alleen op de hersenen zou moeten werken.” Derek Lowe, een bekende medicijnontwikkelingschemicus die momenteel bij Vertex Pharmaceuticals werkt, merkte op zijn blog op dat “als je een remmer gewoon uit de alvleesklier zou kunnen houden, zou je misschien kans maken. Veel succes daarmee. Ik kan me niet voorstellen hoe je dat zou doen.” Wij ook niet!

Ten derde: de relevantie voor de ziekte van Huntington en Alzheimer moet nog worden aangetoond. Bekende nieuwsmedia zoals Time, CBS, BBC en The Independent richtten hun artikelen voornamelijk op de ziekte van Alzheimer. Er zijn ongetwijfeld verbanden tussen prionziekten en andere ziekten zoals Huntington en Alzheimer. Maar er is weinig bewijs dat het specifieke proces waar dit onderzoek zich op richt, gedeeld wordt tussen deze ziekten. Je zou voedselvergiftiging en griep ook niet op dezelfde manier behandelen, alleen omdat ze allebei met overgeven gepaard gaan. Elk heeft zijn eigen oorzaak en heeft waarschijnlijk zijn eigen behandeling nodig

Conclusie voor HD-families

Dit is een goed uitgevoerd, goed opgezet onderzoek dat de verbanden tussen prionziekten en de ongevouwen eiwitrespons in cellen onderzoekt. Het is spannend dat het aantoont dat als je de wetenschap voldoende begrijpt, je medicijnen kunt ontwikkelen die de dood van hersencellen in voorheen onbehandelbare hersenziekten kunnen vertragen.

Maar we zijn nog ver verwijderd van specifieke aanwijzingen over hoe we medicijnen voor de ziekte van Huntington kunnen ontwikkelen.

Dit verhaal verscheen oorspronkelijk als een blogbericht op de CureFFI-blog op cureffi.org en is bewerkt volgens de HDBuzz-stijl.

Meer informatie

• Origineel artikel door Moreno en collega’s, gepubliceerd in Science Translational Medicine (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• De auteur, Eric Minikel, is de oprichter van de Prion Alliance en blogt op CureFFI.org
• Eric’s originele, meer gedetailleerde blogpost waarop dit HDBuzz-artikel is gebaseerd
• HDBuzz’s Tien Gouden Regels voor het lezen van een wetenschappelijk nieuwsbericht