Verloren in vertaling? Nieuwe inzichten in de aanmaak van het Huntington-eiwit
De productie van normaal en extra lang huntingtine wordt verschillend gereguleerd. Een nieuwe manier om cellen gezond te houden bij de ZvH?
Iedereen heeft twee kopieën van het huntingtine-gen, maar de ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een kopie die extra lang is. Nieuw onderzoek toont aan dat cellen verschillende controlemechanismen hebben voor hoe de normale en extra lange instructies worden gebruikt om eiwitten te maken. Deze controles op het eiwitproductieproces kunnen doelwitten zijn voor de ontwikkeling van medicijnen tegen de ZvH.
Je zegt aardappel…
We weten nu al twintig jaar dat de oorzaak van de ziekte van Huntington een mutatie in het huntingtine-gen is. Bij mensen die de ziekte ontwikkelen, heeft een van de twee kopieën een herhaald deel dat het gen extra lang maakt.
Als we het normale huntingtine-gen zouden schrijven als het woord ‘aardappel’, dan zouden patiënten met de ZvH één kopie van huntingtine hebben die verkeerd gespeld is als ‘aardapappel’ of zelfs ‘aardapapappel’.
Het is de extra lange kopie van het huntingtine-gen die neuronen ziek maakt, omdat het hen aanzet tot het produceren van een extra lange, schadelijke versie van het huntingtine-eiwit.
Een probleem waar wetenschappers mee worstelen is het ontwikkelen van behandelingen die de schade door het extra lange eiwit verminderen, terwijl de nuttige functies van het normale eiwit behouden blijven. Dat is niet makkelijk, omdat de eiwitten identiek zijn behalve voor het herhaalde deel. Nieuw onderzoek door een Duits team, gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications, heeft echter nieuw licht op dit probleem geworpen.
Het maken van een eiwit
Om dit nieuwe onderzoek te begrijpen, moeten we eerst enkele details bespreken over hoe cellen daadwerkelijk eiwitten maken.
Het leven van elk eiwit begint op dezelfde manier, als een set instructies geschreven in de genetische code van de cel – ons DNA. Eerst maakt de cel een werkkopie van het DNA, gemaakt van een verwante chemische stof genaamd RNA. Dit kopieerproces wordt transcriptie genoemd.
De RNA-instructies zweven rond in de cel totdat ze een structuur tegenkomen die een ribosoom wordt genoemd. Wanneer de instructies samenkomen met een ribosoom, gebruikt het ribosoom ze om een eiwit samen te stellen. Dat proces wordt translatie genoemd.
Je kunt translatie zien als wat er gebeurt wanneer een chef-kok zijn wereldberoemde chili bereidt: de chef (het ribosoom) gebruikt zijn favoriete recept (de RNA-instructies) om de chili (een eiwit) te maken.
Net zoals een chef-kok soms de hulp heeft van een hulpkok bij het maken van zijn gerechten, krijgen ribosomen soms wat hulp bij het maken van eiwitten. In deze gevallen verbinden de ribosomen zich met speciale
Een beetje hulp van mijn vrienden
Met deze details over translatie in gedachten, besloot een team van Huntington-onderzoekers, onder leiding van Susann Schweiger van het Max Planck Instituut voor Moleculaire Genetica in Berlijn, te bestuderen hoe huntingtine-eiwitten worden gemaakt van genen met verschillende lengtes.
“Door de interactie met het helpercomplex maakten de cellen meer extra lang dan normaal huntingtine-eiwit.”
Zoals verwacht ontdekten ze dat zowel de normale als de extra lange genetische instructies werden vertaald in huntingtine-eiwitten wanneer ze samenkwamen met een ribosoom (de chef uit onze analogie hierboven).
Tijdens de translatie kunnen de RNA-instructies voor extra lang huntingtine echter ook een interactie aangaan met een helpercomplex (de hulpkok uit onze analogie). Deze interactie werd niet gezien bij normaal-lengte huntingtine RNA.
Het blijkt dat hoe langer de RNA-instructies zijn, hoe meer ze kunnen interacteren met het helpercomplex. Omdat het helpercomplex de translatie efficiënter maakt, was het resultaat van deze interactie dat de cellen meer extra lang dan normaal huntingtine-eiwit maakten.
Verloren in vertaling: verminderen van niveaus van extra lang huntingtine
De wetenschappers vroegen zich af of ze de niveaus van normaal en extra lang huntingtine-eiwit konden beïnvloeden door alleen het helpercomplex te verstoren.
Aangezien het helpercomplex voornamelijk interacteert met de extra lange huntingtine-instructies, zou verstoring ervan de translatie van de extra lange variant moeten verminderen.
Toen de onderzoekers het helpercomplex blokkeerden met medicijnen, of voorkwamen dat cellen het helpercomplex überhaupt maakten, kregen ze het verwachte resultaat – er werd minder van het extra lange huntingtine-eiwit gemaakt.
Het verlagen van extra lang huntingtine op deze manier is aantrekkelijk, omdat het gebeurt voordat het eiwit ooit wordt gemaakt. Als we dit bij mensen zouden kunnen doen, zou het betekenen dat extra lang of ‘mutant’ huntingtine nooit de kans zou krijgen om neuronen ziek te maken.
Beïnvloedt dit de zoektocht naar ZvH-behandelingen?
Dit onderzoek toont een effectieve manier om de productie van normaal en extra lang huntingtine selectief te veranderen. Het zou een vorm van ‘huntingtine-verlaging’ of ‘gen-silencing’ zijn, maar een die niet afhankelijk is van DNA-achtige of RNA-achtige medicijnen, die moeilijk in de hersenen te krijgen zijn.
Naast het helpercomplex zelf, kijken wetenschappers ook naar doelwitten die verder in de eiwitproductielijn werken.
Een van die doelwitten is mTOR – een eiwit dat al in beeld is als potentieel doelwit in de therapie voor de ziekte van Huntington.
We weten al een tijdje dat medicijnen die mTOR verstoren de niveaus van mutant huntingtine-eiwit verlagen door cellen te helpen het af te breken nadat het is gemaakt. Het nieuwe onderzoek laat zien dat deze medicijnen mogelijk een tweede voordeel hebben, door ook de hoeveelheid extra lang huntingtine te verminderen die in eerste instantie wordt gemaakt.
mTOR is bijzonder interessant als medicijndoelwit omdat de FDA, die reguleert welke medicijnen bij mensen kunnen worden gebruikt, al enkele mTOR-remmers heeft goedgekeurd voor kankerbehandeling en bij orgaantransplantaties. Als het verstoren van mTOR echt een effectieve behandelingsstrategie is, zouden bestaande medicijnen kunnen worden hergebruikt voor de ziekte van Huntington.
Moeten we de champagne ontkurken?
Nog niet! Ten eerste is al dit nieuwe onderzoek naar de rol van het helpercomplex en mTOR bij het maken van extra lang huntingtine-eiwit gedaan in cellen of muizen. Deze laboratoriummodellen zijn slechts de eerste stap in het begrijpen van de menselijke ziekte, dus er is nog veel werk nodig voordat we weten of deze routes daadwerkelijk belangrijk zijn voor echte mensen met de ziekte van Huntington.
Ten tweede, zelfs als deze routes belangrijk zijn, kunnen de andere effecten van medicijnen die deze routes als doelwit hebben het moeilijk maken om ze te gebruiken bij de ziekte van Huntington.
De FDA-goedgekeurde mTOR-remmers die hierboven zijn beschreven werken bijvoorbeeld omdat het verstoren van mTOR giftig is en het immuunsysteem onderdrukt. Dat maakt de medicijnen effectief tegen kanker en voor het voorkomen van transplantaatafstoting. Maar omdat mTOR-remmers vele jaren zouden moeten worden ingenomen bij de ziekte van Huntington, kunnen deze effecten ze ongeschikt maken als ZvH-therapieën.
De conclusie
Dit werk is een fascinerende nieuwe benadering die het onderzoek naar de ziekte van Huntington in de juiste richting stuurt. Hoe meer we begrijpen over hoe de normale en extra lange huntingtine-eiwitten worden gemaakt en werken in hersencellen, hoe beter we zijn toegerust in de zoektocht naar ZvH-behandelingen.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
