Oxidatieve stress aanpakken bij de ziekte van Huntington

Sommige onderzoekers van de ziekte van Huntington geloven dat medicijnen die beschermen tegen ‘oxidatieve schade’ HD-patiënten zouden kunnen helpen. Bestaande medicijnen hebben enkele problemen, dus een team van wetenschappers heeft een nieuw medicijn getest in een muismodel van HD, met bemoedigende vroege resultaten.

Mitochondriën en oxidatieve stress

Alle cellen in het lichaam hebben energie nodig om te werken. We consumeren energierijk voedsel, en ons lichaam moet die geconsumeerde chemicaliën omzetten in bruikbare energie. Dit proces van voedsel consumeren en er energie mee maken staat bekend als ‘metabolisme’.

Cellen van dieren hebben een interessante manier om het grootste deel van de energie te maken die ze nodig hebben om te functioneren. Kleine structuren genaamd mitochondriën, die zijn zoals miniatuurcellen in onze cellen, produceren het overgrote deel van de energie die door elke cel wordt gebruikt – ze kauwen vet en suiker op en spugen bruikbare energie uit.

Maar er bestaat niet zoiets als een gratis lunch. Als bijproduct van het omzetten van chemicaliën in bruikbare energie, produceren mitochondriën ook een stroom van schadelijke, zeer reactieve moleculen. Deze moleculen worden reactieve zuurstofsoorten genoemd, of ROS voor kort, omdat ze bestaan uit verschillende soorten zuurstof en zeer reactief zijn.

We zijn allemaal bekend met de schadelijke kracht van zuurstofmoleculen, in de vorm van roest. Roest is een product van reactieve zuurstof en ijzer, en kan zelfs machtige machines vernietigen.

Vele jaren van bewijs suggereren dat excessieve oxidatieve schade optreedt in cellen en weefsels van patiënten met de ziekte van Huntington. Dit heeft sommige wetenschappers doen suggereren dat het verminderen van oxidatieve schade, met behulp van chemicaliën genaamd anti-oxidanten nuttig zou kunnen zijn bij HD.

Problemen met bestaande anti-oxidanten

In feite nemen veel patiënten met de ziekte van Huntington al deel aan onderzoeken naar moleculen die bedoeld zijn om te beschermen tegen oxidatieve stress. Een voedingssupplement genaamd ‘coënzym-Q10’ wordt gedacht te werken, deels door te dienen als een anti-oxidant molecuul.

Veel HD-patiënten hebben coënzym-Q10 als supplement genomen, zowel binnen als buiten klinische onderzoeken. De CARE-HD studie, die liep van 1997 tot 2000, bestudeerde de effecten van coënzym-Q10 maar toonde niet aan dat het gunstig was. De 2CARE studie, momenteel lopend, bestudeert coënzym-Q10 in het grootste HD-onderzoek ooit – met meer dan 600 deelnemers die gedurende 5 jaar worden gevolgd.

Er is enige controverse onder wetenschappers over hoeveel coënzym-Q10 de hersenen bereikt wanneer het in pilvorm wordt ingenomen. De hersenen worden beschermd door een waterdichte laag genaamd de ‘bloed-hersenbarrière’, die veel medicijnen blokkeert om de hersenen binnen te komen, mogelijk inclusief coënzym-Q10. Hogere doses nemen is een optie, maar dat kan het risico op ongewenste bijwerkingen verhogen.

‘Designer’ anti-oxidanten

Omdat coënzym-Q10, en andere medicijnen zoals dat, moeite hebben om te komen waar ze nodig zijn, hebben wetenschappers gewerkt aan het ontwikkelen van nieuwe en verbeterde versies ervan. In 2005 beschreef de groep van Valerian Kagan aan de Universiteit van Pittsburgh nieuwe en verbeterde anti-oxidant moleculen. Het speciale kenmerk van deze medicijnen is dat ze een chemisch signaal bevatten dat de cel vertelt: “Breng me naar de mitochondriën!”.

Wanneer deze medicijnen in cellen komen worden ze direct naar de mitochondriën gebracht, dankzij dit label. Het medicijn daar hebben is gunstig omdat mitochondriën de meeste reactieve zuurstofsoorten in een cel genereren – het is alsof je een brandweerkazerne naast de vuurwerkfabriek bouwt!

XJB-5-131 in muizen

De onderzoeksgroep van Cynthia McMurray, aan het Lawrence Berkeley National Laboratory, besloot een van deze nieuwe anti-oxidanten te testen – genaamd XJB-5-131 – in een muismodel van de ziekte van Huntington. Ze redeneerden dat dit medicijn cellen zou kunnen helpen omgaan met de verhoogde oxidatieve schade die wordt gevonden bij HD.

Na eerst het medicijn te testen in geïsoleerde hersencellen, werden muizen gedurende meer dan een jaar drie keer per week geïnjecteerd met XJB-5-131, om het effect te bestuderen dat het medicijn had op symptomen die lijken op menselijke HD.

Net als menselijke patiënten met de ziekte van Huntington, verliezen de muizen die in deze studie werden gebruikt gewicht en hebben problemen met coördinatie. Beide symptomen waren opvallend verbeterd bij muizen die werden geïnjecteerd met XJB-5-131. HD-muizen en mensen verzamelen ook schade aan hun DNA, deels dankzij oxidatieve stress. Het geven van XJB-5-131 aan muizen verminderde deze DNA-schade.

Gezien deze gunstige resultaten, richtte het team zich op het direct bestuderen van de effecten van XJB-5-131 op mitochondriën die ze hadden geïsoleerd uit hersenen van muizen. Ze ontdekten dat XJB-5-131 een aantal gunstige effecten had op deze kleine krachtcentrales, en stelden voor dat dit de reden is waarom het medicijn zo gunstig leek toen het werd gegeven aan HD-muizen.

Toekomstige richtingen en voorbehouden

Deze positieve bevindingen bij muizen bieden vroeg bewijs dat XJB-5-131 het waard zou kunnen zijn om te bekijken bij mensen met HD. Maar, zoals altijd, zijn er enkele obstakels en voorbehouden die het waard zijn om te begrijpen.

In dit onderzoek werd XJB-5-131 in de muizen geïnjecteerd, in plaats van ingenomen via voedsel of water. Gezien dat dit medicijn vele jaren moet worden gebruikt, zijn regelmatige injecties waarschijnlijk niet haalbaar. Zou een pil een geschikte manier zijn om dit specifieke medicijn in de bloedbaan te krijgen?

Zoals we zeiden, een van de problemen met anti-oxidant medicijnen is dat het niet duidelijk is hoeveel ervan overgaat van de bloedbaan naar de hersenen. Het is zeker niet duidelijk hoeveel XJB-5-131 de hersenen bereikt. Dit zal een belangrijk ding zijn om uit te zoeken met muizen voordat we denken aan het gebruik van dit medicijn, of gerelateerde, bij mensen.

Ten slotte wordt wetenschappers geleerd om altijd hun aannames in twijfel te trekken. Het is makkelijk om oxidatieve stress als slecht te zien, wat anti-oxidanten goed maakt. Maar we hebben belangrijke dingen geleerd over oxidatieve stress, inclusief het idee dat het soms een goede zaak kan zijn.

Als voorbeeld hebben onderzoekers onlangs ontdekt dat oxidatieve stress in spiercellen eigenlijk kan helpen om veel positieve veranderingen aan te zetten die optreden na lichaamsbeweging. In feite blokkeerde het nemen van anti-oxidant vitamines de gunstige effecten van lichaamsbeweging in spierweefsel van menselijke vrijwilligers! Zoals altijd heeft de biologie manieren om ons te verrassen met zijn complexiteit.

Dus, hoewel deze studie van XJB-5-131 zeer overtuigende voordelen toont voor HD-muizen, zijn muizen geen patiënten, en er blijft veel werk over voordat we zeker kunnen weten hoe het medicijn gunstig was, en deze bevindingen kunnen vertalen naar mensen.

Meer informatie

• Volledige tekst artikel van de McMurray groep over XJB-5-131 (open toegang)
• Volledige tekst artikel over de oorspronkelijke synthese van XJB-5-131 (volledige artikel vereist betaling of abonnement)
• Volledige tekst artikel over de gunstige effecten van oxidatieve stress na lichaamsbeweging (open toegang)