Interview: Alice en Nancy Wexler

De Hereditary Disease Foundation, of HDF, is een belangrijke speler in de wereld van het onderzoek naar de ziekte van Huntington. Tijdens de recente tweejaarlijkse wetenschappelijke bijeenkomst van de HDF in Cambridge, Massachusetts – ‘The Milton Wexler Celebration of Life and Creativity’ – ontmoette HDBuzz Nancy en Alice Wexler, de opmerkelijke zussen die centraal staan in het werk van de HDF.

De Wexlers

Het verhaal van de HDF is verweven met het levensverhaal van Nancy en Alice Wexler.

Nancy was 23 en Alice 26 toen hun vader Milton, een vooraanstaand psychoanalyticus, hen vertelde dat bij hun moeder Leonore in 1968 de ziekte van Huntington was vastgesteld. Zoals altijd was dit nieuws een donderslag bij heldere hemel.

Milton was echter niet iemand die bij de pakken neer ging zitten. Hij benaderde Marjorie Guthrie, de vrouw van folkzanger Woody Guthrie. Marjorie had het Committee to Combat Huntington’s Disease opgericht nadat Woody het jaar daarvoor aan HD was overleden.

“Papa was altijd geïnteresseerd in onderzoek en wilde wetenschappers werven om interesse te krijgen in onderzoek naar Huntington,” herinnert Alice zich.

Het was een ontmoedigende taak: het wetenschappelijke landschap was toen heel anders, zegt Nancy. “In 1968 had niemand zelfs maar van de ziekte van Huntington gehoord, en heel weinig mensen deden er onderzoek naar. En toen we mensen begonnen te zoeken om te interesseren voor onderzoek, was het extreem moeilijk om mensen geïnteresseerd te krijgen”.

Alice, een historicus en schrijver, wier boeken over de ziekte van Huntington onder andere ‘The Woman Who Walked into the Sea’ en ‘Mapping Fate’ omvatten, voegt toe: “Er was eigenlijk al behoorlijk wat onderzoek gaande, maar een probleem was dat veel ervan gericht was op het identificeren van mensen die de ziekte zouden krijgen, om te voorkomen dat ze kinderen kregen.”

HDF’s workshops

Onverschrokken richtte Milton de Hereditary Disease Foundation op als non-profitorganisatie, en zette zich in om een significante verschuiving teweeg te brengen in hoe er naar de ziekte van Huntington werd gekeken en hoe deze werd bestudeerd. Dat blijft de missie van zijn dochters en de deskundige Wetenschappelijke Adviesraad van de HDF.

Waar te beginnen? Mensen aan het praten krijgen. Voortbouwend op zijn achtergrond als psychotherapeut, organiseerde Milton een reeks workshops – kleine bijeenkomsten van wetenschappers uit verschillende vakgebieden, waar vrijuit over HD werd gediscussieerd en ideeën werden uitgewisseld.

De workshops van de HDF – die tot op de dag van vandaag doorgaan – begonnen altijd met een inleidende presentatie aan de wetenschappers door een HD-familielid. “Huntington is in veel opzichten een zeer obscure ziekte,” legt Nancy uit. “Zelfs artsen die HD-patiënten behandelen, hebben niet echt een één-op-één gesprek met hen als mens. En wij vonden dat dat cruciaal was. Mensen zouden gemotiveerd raken, mensen zouden gepassioneerd raken.”

HDF-workshops hebben unieke regels om creatief denken door wetenschappers te stimuleren. “Ze moesten klein zijn,” zegt Nancy. “Vijftien tot twintig mensen,” voegt Alice toe. Dia’s en Powerpoint-presentaties zijn ook verboden, waardoor de deelnemers uit hun comfortzone worden gehaald. “Iedereen raakt daarvan in paniek, maar het zorgt ervoor dat mensen zich focussen op wat er echt toe doet in het onderzoek, en wat er belangrijk is aan de data,” zegt Nancy.

De HDF was instrumenteel in het aantrekken van grote namen in het onderzoeksveld van de ziekte van Huntington, waaronder verschillende Nobelprijswinnaars. Maar de zussen zijn het erover eens dat het aantrekken en ondersteunen van jonge onderzoekers altijd essentieel is geweest. “Dat was een belangrijke focus – jonge mensen vinden, mensen die net aan hun carrière begonnen, en hen interesseren voor Huntington,” herinnert Alice zich. Het werven van jonge onderzoekers gaat verder dan het aantal jaren dat ze voor zich hebben – ze zijn ook vrij van vooroordelen en vooropgezette ideeën over hoe problemen aan te pakken.

Nancy, een ontembare verhalenverteller, glijdt in een liefdevolle parodie van een senior onderzoeker die tijdens een vroege workshop het woord voert: “Nou, deze vergadering gaat een half uur duren, waarna we de geopenbaarde waarheid krijgen, en dan – gebeurt er niets!” Maar de jongere onderzoekers hadden geen dergelijk fatalisme – “geen besef van wat onmogelijk was,” zoals Nancy het verwoordt.

De marker, het gen en verder

De nadruk op onbelemmerd denken en het gebruik van de slimste geesten om te streven naar het ogenschijnlijk onmogelijke heeft een indrukwekkende reeks van door HDF ondersteunde wetenschappelijke vooruitgang opgeleverd.

De ontdekking van een DNA-marker voor de ziekte van Huntington in 1983, en het HD-gen zelf in 1993, werden versneld door de workshops, organisatie en financiering van de Foundation. “Het vinden van de marker was radicaal; dat veranderde absoluut de planeet,” grapt Nancy – maar het is niet ver van de waarheid: de DNA-marker focuste de zoektocht naar het HD-gen. En van het HD-gen krijgen we ons hele begrip van hoe HD schade veroorzaakt, en het grote repertoire aan behandeldoelen dat we nu hebben.

Buiten HD waren de inspanningen van de “genjagers” centraal in de revolutie in de genetica waarvan we hopen dat die uiteindelijk zal leiden tot behandelingen voor vele ziekten, waaronder Huntington. “De genjagers hebben onderweg ongeveer veertien technologieën uitgevonden,” zegt Nancy.

Nancy staat ook achter het Venezuela Project – een 32-jarige studie in een gebied van dat land waar HD toevallig vele malen vaker voorkomt dan elders. Honderden gerelateerde vrijwilligers uit die dorpen namen deel aan het onderzoek dat leidde tot het vinden van de marker en het gen. DNA van het Venezuela Project werd ook gebruikt om te ontdekken dat de CAG-repeat lengte – het aantal ‘stotters’ in iemands HD-gen – van invloed kan zijn op de leeftijd waarop iemand waarschijnlijk HD-symptomen zal ontwikkelen.

Sinds het gen werd gevonden, heeft door HDF ondersteund werk tot enkele grote doorbraken geleid. In 1996 ontwikkelde Gill Bates van King’s College London het eerste HD-muismodel. Het model, genaamd ‘R6/2’, heeft ons veel geleerd over hoe de HD-mutatie schade veroorzaakt, en wordt nog steeds gebruikt om de ziekte te bestuderen en mogelijke behandelingen te testen. Bates vond onverwacht klompjes eiwit, ‘aggregaten’ genoemd, in de hersenen van haar muizen. “Niemand dacht dat Huntington aggregaten had,” herinnert Nancy zich, maar aangemoedigd door de ontdekking in muizen, werd al snel aangetoond dat deze aggregaten ook een belangrijke verandering waren in de hersenen van HD-patiënten.

Een ander baanbrekend moment was de studie uit 2000 van Ai Yamamoto, die een HD-muis fokte waarbij het abnormale gen kunstmatig kon worden ‘uitgeschakeld’. Tot ieders verbazing zorgde het uitschakelen van het gen ervoor dat muizen die al symptomen hadden ontwikkeld, beter werden. Nancy is bijzonder blij om zich die doorbraak te herinneren, omdat de HDF Yamamoto vanaf het begin van haar carrière had gesteund. “We financierden haar promotieonderzoek. Ze had nog niet eens een doctoraat!” lacht ze.

Yamamoto’s werk baande de weg voor de gene silencing of huntingtine-verlagende behandelingen die nu dicht bij het testen bij de ziekte van Huntington zijn. In 2002 hield de HDF de eerste workshop over het gebruik van RNA-gebaseerde medicijnen om het HD-gen ‘uit te schakelen’, en door HDF ondersteunde onderzoekers zoals Beverly Davidson – die we onlangs interviewden voor onze ‘EuroBuzz’ feature – blijven centraal staan bij het zo snel en veilig mogelijk vooruitbrengen van die behandelingen naar klinische trials.

Vandaag en morgen

Waarom is de ziekte van Huntington na de ontdekking van het gen zo’n harde noot om te kraken gebleken? “Biologie is echt ingewikkeld; wij zijn echt ingewikkeld, onze cellen zijn echt ingewikkeld,” legt Nancy uit. “Elke keer als je onder een steen kijkt naar wat het Huntington-gen doet, vind je iets fascinerends en interessants, mogelijk relevant en mogelijk niet. En dus is zelfs uitzoeken wat relevant is lastig.”

Nancy betwist een vaak genoemd stuk conventionele wijsheid in het HD-veld – het idee dat we ‘de muizen op vele verschillende manieren hebben genezen’, en het probleem nu is om die successen te ‘vertalen’ naar menselijke patiënten. “Ik denk dat we eigenlijk niet veel succes hebben gehad in modellen, eerlijk gezegd. Eén ding dat wel werkte was gene silencing in muizen.”

Een succes dat Nancy overtuigend vindt is een medicijn genaamd SAHA, dat Gill Bates voor het eerst testte op HD-muizen in een door HDF ondersteunde studie in 2002. Het SAHA-verhaal is een goed voorbeeld van waarom vooruitgang in de wetenschap zo pijnlijk langzaam kan voelen voor de mensen die wachten op de grote doorbraken.

Van SAHA werd gedacht dat het normale genschakeling herstelde, die verkeerd gaat bij HD. “De muizen werden beter. En hun grijpkracht verbeterde en hun overleving verbeterde een beetje. Maar SAHA is giftig. Gill heeft jaren van haar leven gewijd aan het bestuderen van hoe het werkte.”

Tien jaar later presenteerde Bates de nieuwste resultaten van haar werk op de HDF-bijeenkomst waar we de Wexlers ontmoetten. “Ze heeft net uitgevonden dat het werkt door iets in de cel te doen – niet in de kern waar het DNA zit. En ze presenteerde dat net op onze bijeenkomst, tien jaar later. En Gill doet meer werk dan wie dan ook die ik ooit in mijn leven heb ontmoet!” Het is een levendig voorbeeld van hoe lang het kan duren van een ontdekking tot een volledig begrip van de mechanismen erachter.

Dus, rekening houdend met de hoeveelheid werk die nog gedaan moet worden, en het optimisme rond recente vooruitgang richting effectieve behandelingen voor de ziekte van Huntington, wat is de focus van de HDF voor de nabije toekomst? “De grenzen verleggen,” zegt Nancy met karakteristiek enthousiasme.

“We proberen niet al onze eieren in één mandje te leggen,” voegt Alice toe, “maar ook niet overal mee bezig te zijn. Gene silencing is één benadering die we de moeite waard vinden. Dan is er de kwestie van biomarkers – hoe meet je of een potentiële behandeling daadwerkelijk werkt bij mensen – dat is een andere grote vraag. Ik denk ook dat omdat klinische trials zo duur en zo moeilijk zijn om te doen, we er echt op moeten staan dat het werk goed wordt gedaan in de muizen”

Het helpen verplaatsen van de best mogelijke behandelingen naar de best ontworpen klinische trials is ook een belangrijke focus. “We houden veel workshops over het ontwerpen van klinische trials,” zegt Nancy.

De ‘blue sky thinking’ traditie van de HDF blijft ook zichtbaar in haar werk. De tweejaarlijkse wetenschappelijke bijeenkomst van de Foundation, waar we de Wexlers ontmoetten, staat onder wetenschappers bekend als een plek waar spannende nieuwe ideeën worden gepresenteerd en besproken. Naast grote onderwerpen zoals gene silencing technieken en de chemische markering van het huntingtine-eiwit, omvatten de door HDF ondersteunde projecten die op de bijeenkomst werden gepresenteerd studies zo divers als welke bacteriën leven in de darmen van HD-muizen; nieuwe manieren om snel genschakelingsproblemen te meten; het bestuderen van het HD-gen in fruitvliegen; en het genetisch modificeren van cellen om antilichamen te produceren ter bescherming tegen het schadelijke gemuteerde eiwit.

We eindigen het interview door te vragen wat de komende jaren kunnen brengen voor HD-onderzoek. “Het voelt voor mij wel als een historisch moment,” geeft Alice toe. “Maar we weten het niet. Ik denk dat we nog steeds de balans tussen optimisme en realisme moeten bewaren, op een bepaalde manier. Die balans bewaren is voor mij een grote uitdaging.”

Als we vragen wat het volgende decennium van HD-onderzoek kan brengen, is Nancy’s antwoord korter, en nogal mooi. “Dan ga ik naar de hemel en dans ik,” zegt ze, en glimlacht.

Meer informatie

• Homepage van de Hereditary Disease Foundation
• 2012 artikel van Nancy Wexler in Annual Review of Medicine over de geschiedenis en doelen van de HDF (open access)
• Gill Bates’ 1996 Cell-artikel over het R6/2 muismodel van HD (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• 1983 Nature-artikel over de DNA-marker voor HD in 1983 (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• HDBuzz artikel over Bev Davidson’s nieuwste gene silencing werk
• HDBuzz’s interview met Bev Davidson voor EuroBuzz 2012
• Bates’ artikel in PNAS over de behandeling van HD-muizen met SAHA (open access)