Zwart op wit: oraal medicijn branaplam verlaagde huntingtine, maar zorgen over veiligheid stopten de ontwikkeling

De resultaten van een klinische studie genaamd VIBRANT-HD, naar een oraal medicijn dat is ontworpen om het huntingtine-eiwit (HTT) te verlagen, zijn nu gepubliceerd in Nature Medicine. Deze studie toonde aan dat het medicijn de HTT-spiegels kon verlagen bij mensen met de ziekte van Huntington. Tekenen van zenuwbeschadiging zorgden er echter voor dat de studie voortijdig werd gestopt. Hoewel de klinische studie inmiddels lang geleden is beëindigd en niet succesvol was, is de publicatie van de resultaten in een peer-reviewed tijdschrift een belangrijke mijlpaal in het onderzoek naar dit medicijn. Laten we eens kijken naar wat we van deze nieuwe publicatie hebben geleerd.

Waarom het verlagen van HTT belangrijk is

De ziekte van Huntington (HvH) wordt veroorzaakt door een genetische verandering die leidt tot een verlenging in het HTT-gen. Dit leidt op zijn beurt tot de productie van een defecte versie van het HTT-eiwit, dat ook verlengd is. Na verloop van tijd beschadigt dit verlengde HTT de hersencellen, wat leidt tot de symptomen op het gebied van beweging, denken en stemming die kenmerkend zijn voor de ziekte.

Een van de meest veelbelovende ziekte-modificerende strategieën voor de ziekte van Huntington is het verlagen van HTT. Door de hoeveelheid verlengd HTT in het lichaam te verminderen, hopen wetenschappers de progressie van de ziekte te vertragen of zelfs te stoppen. Er worden verschillende benaderingen getest, waaronder antisense-oligonucleotiden (zoals tominersen van Roche en WVE-003 van Wave), RNA-interferentie (zoals AMT-130 van uniQure) en kleine moleculen (zoals votoplam van Novartis en SKY-0515 van Skyhawk). Deze studie richtte zich op branaplam, een medicijn met kleine moleculen dat via de mond kan worden ingenomen.

Wat is branaplam en hoe werkt het?

Branaplam werd oorspronkelijk ontwikkeld voor de behandeling van spinale musculaire atrofie (SMA), een genetische kinderziekte die ook zenuwcelafbraak veroorzaakt. Bij SMA werkt branaplam door de manier waarop RNA wordt verwerkt te veranderen, waardoor cellen meer van een eiwit kunnen aanmaken dat ontbreekt bij mensen met deze ziekte. RNA’s zijn de genetische boodschappermoleculen in de cel die de instructies dragen voor het maken van verschillende eiwitten.

Onderzoekers ontdekten dat branaplam ook de verwerking van HTT-RNA beïnvloedt. In plaats van een normaal HTT-RNA-boodschappermolecuul te produceren, stimuleert het medicijn de opname van een “pseudo-exon” – een extra stukje genetische code in het HTT-RNA-molecuul dat moleculaire stopsignalen bevat. Dit zorgt ervoor dat het RNA wordt vernietigd voordat het eiwit kan aanmaken, wat resulteert in lagere spiegels van zowel de normale als de verlengde HTT-eiwitten.

Na deze ontdekking dachten de wetenschappers van Novartis dat branaplam zowel voor de ziekte van Huntington als voor SMA gebruikt zou kunnen worden. Ze begonnen dit te onderzoeken, eerst met dierstudies en daarna met een klinische studie.

Belangrijk is dat branaplam oraal kan worden ingenomen en zich door het hele lichaam kan verspreiden, waarbij het ook de hersenen bereikt om de HTT-spiegels te verlagen. Het was de eerste orale splicing-modulator die werd getest bij mensen met de ziekte van Huntington. Sindsdien werken ook andere bedrijven aan de ontwikkeling van hun orale HTT-verlagende medicijnen, zoals Skyhawk Therapeutics, PTC Therapeutics en Novartis.

Wat dachten onderzoekers dat nodig was voor resultaat?

Op basis van menselijke genetica en dierstudies schatten wetenschappers dat het verlagen van de HTT-spiegels in de hersenen met ongeveer 30–50% de progressie van de ziekte zou kunnen vertragen, terwijl er nog genoeg normaal HTT overblijft voor een gezonde celfunctie.

Lagere HTT-spiegels in de hersenen worden weerspiegeld door lagere HTT-spiegels in de hersen-ruggenmergvloeistof (CSF), de vloeistof die de hersenen omringt. HTT-spiegels kunnen tijdens klinische studies in de CSF worden gemeten met een ruggenprik om te controleren hoe goed het medicijn werkt. Op deze manier konden onderzoekers nagaan of ze de beoogde verlaging van 30-50% bereikten.

Veiligheidssignalen in dierstudies

Voordat branaplam bij mensen met de ziekte van Huntington werd getest, werden er veel veiligheidsstudies bij dieren uitgevoerd. Deze riepen wel wat zorgen op; er werd ontdekt dat honden en niet-menselijke primaten (apen) tekenen van perifere zenuwbeschadiging vertoonden na behandeling met hogere doses branaplam. Deze zenuwbeschadiging werd gemeten door stijgende spiegels van neurofilament light chain (NfL), een eiwit dat vrijkomt wanneer zenuwcellen beschadigd raken.

Belangrijk is dat de NfL-stijgingen optraden voordat zenuwbeschadiging met andere methoden zichtbaar was, maar weer daalden nadat het medicijn werd gestopt. Daarom omvatte de Huntington-studie een zeer nauwkeurige veiligheidsmonitoring, vooral van NfL en de zenuwfunctie.

De VIBRANT-HD klinische studie

De VIBRANT-HD-studie was een fase 2b-studie ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en biologische effecten van branaplam te testen bij mensen met de ziekte van Huntington. Deelnemers aan de studie kregen ofwel branaplam of een placebo-suikerpil, maar noch de onderzoekers noch de deelnemers wisten wie wat kreeg.

Branaplam werd eenmaal per week ingenomen door de deelnemers. De eerste geteste dosis was 56 mg per week, maar het plan was om dit gedurende de studie langzaam te verhogen om de best mogelijke dosis te vinden. Er was intensieve controle op zenuwtoxiciteit en NfL-spiegels werden gebruikt als een vroege waarschuwingsbiomarker voor de veiligheid.

Wat gebeurde er tijdens de studie?

Er waren slechts 26 deelnemers ingeschreven voordat de studie werd stopgezet. Nadat er zorgen over de veiligheid ontstonden, werd de dosering eerst gepauzeerd en daarna definitief gestopt. Toezichthouders en onafhankelijke monitoringcommissies waren het erover eens dat de balans tussen voordelen en risico’s niet gunstig was.

Om ervoor te zorgen dat de onderzoekers zoveel mogelijk leerden van deze klinische studie, werden deelnemers die branaplam hadden gekregen nog een vol jaar na het stoppen van de behandeling gevolgd om het herstel in kaart te brengen.

Heeft branaplam HTT verlaagd?

Ja. Ondanks de vroege stop toonde de studie duidelijk aan dat branaplam de HTT-spiegels in de hersenen van de deelnemers verlaagde. De CSF-spiegels van verlengd HTT daalden na 17 weken met ongeveer 25% vergeleken met de placebo.

Dit kwam overeen met de voorspellingen uit dierstudies en modellering. Bloedonderzoek bevestigde ook de verwachte veranderingen in de verwerking van HTT-RNA. Dit was een belangrijk bewijs van het concept dat de weg heeft vrijgemaakt voor volgende klinische studies: een oraal medicijn kan HTT verlagen bij mensen met de ziekte van Huntington via het mechanisme dat wetenschappers hadden uitgestippeld.

Wat waren de veiligheidsproblemen?

Stijgend neurofilament light chain (NfL)

Ongeveer driekwart van de mensen die branaplam innamen, vertoonde een stijging van NfL. Na 9 weken waren de NfL-spiegels gemiddeld met meer dan 70% gestegen. Daarentegen werden er geen NfL-stijgingen gezien in de placebogroep, wat suggereert dat branaplam de oorzaak was. Het goede nieuws is dat nadat de deelnemers stopten met het medicijn, de NfL-spiegels in de niet-placebogroep weer richting normaal gingen.

Tekenen van perifere neuropathie

De meeste mensen die branaplam innamen, vertoonden tekenen of symptomen die wezen op perifere zenuwbeschadiging, waaronder veranderingen in zenuwgeleidingstesten; verminderde reflexen of gevoel bij neurologisch onderzoek; of tintelingen, gevoelloosheid of andere zenuwgerelateerde symptomen. Moedgevend was dat de symptomen bij veel deelnemers gedeeltelijk of volledig verdwenen na het stopzetten van de behandeling. Dit kwam ook overeen met wat er in dierstudies was gezien.

Veranderingen in hersenscans

MRI-scans lieten een tijdelijke toename zien van de grootte van de laterale ventrikels (normale met vloeistof gevulde ruimtes in de hersenen die worden gebruikt om CSF op te slaan en te laten circuleren) bij mensen die branaplam innamen. Dit effect trad vroeg op, werd gedeeltelijk hersteld na het stoppen met het medicijn en was niet geassocieerd met verergering van symptomen of verlies van hersenweefsel. Soortgelijke veranderingen zijn gezien bij andere HTT-verlagende benaderingen, en de exacte oorzaak blijft onduidelijk.

Waarom niet gewoon een lagere dosis gebruiken?

Onderzoekers gebruikten gedetailleerde computermodellen die dierlijke en menselijke gegevens combineerden om een belangrijke vraag te beantwoorden: zou een lagere of minder frequente dosis veiliger kunnen zijn en toch HTT genoeg verlagen om mensen met de ziekte van Huntington te helpen?

Het antwoord was nee. Lagere doses zouden naar verwachting veiliger zijn, maar ze zouden het verlengde HTT niet met de ~30% verlagen die nodig wordt geacht voor klinisch voordeel. Deze modellering speelde een sleutelrol in de beslissing om de ontwikkeling van branaplam voor de ziekte van Huntington te beëindigen.

Wat betekent dit voor de HD-gemeenschap?

Hoewel teleurstellend, levert deze studie verschillende belangrijke lessen op:

Ten eerste dat HTT-verlaging met orale medicijnen mogelijk is. Dit was de eerste duidelijke demonstratie dat een pil HTT kan verlagen bij mensen met de ziekte van Huntington. Een aanzienlijke overwinning als de alternatieven ruggenprikken en hersenoperaties zijn!

Ten tweede legde het de basis voor de ontwikkeling van krachtigere HTT-verlagende orale medicijnen die in lagere doses kunnen worden gegeven. Deze tweede generatie splice-modulatoren doorlopen nu het klinische proces en worden verder ontwikkeld door Skyhawk Therapeutics en Novartis.

Ten derde dat de aanpak van de veiligheidsmonitoring werkte zoals bedoeld. Het ontwerp van de studie slaagde erin om vroege waarschuwingssignalen te detecteren voordat er onherstelbare schade optrad.

Ten vierde dat NfL een krachtige veiligheidsbiomarker is, aangezien de spiegels stegen vóór duidelijke zenuwbeschadiging, wat onderzoekers hielp om snel te handelen.

Tot slot dat ‘off-target’ effecten van splice-modulatoren een uitdaging blijven. De zenuwproblemen die bij branaplam werden gezien, worden waarschijnlijk veroorzaakt door onbedoelde effecten op RNA-splicing, en niet door de HTT-verlaging zelf. Dit benadrukt de noodzaak voor selectievere medicijnen.

De conclusie

Branaplam toonde aan dat het verlagen van HTT met een oraal medicijn wetenschappelijk haalbaar is, maar zorgen over de veiligheid, met name zenuwbeschadiging (hoewel omkeerbaar), betekenden dat dit specifieke medicijn niet kon worden voortgezet. De kennis die is opgedaan met VIBRANT-HD heeft geholpen bij het ontwerpen van HTT-verlagende therapieën waarvan we hopen dat ze veiliger en nauwkeuriger blijken te zijn. Hoewel dit een teleurstellend resultaat was, gaat het onderzoek door en elke studie, succesvol of niet, brengt het Huntington-veld verder.

Bovenal erkennen en bedanken we oprecht de mensen met de ziekte van Huntington en hun families die hebben deelgenomen aan de VIBRANT-HD-studie. Door zich vrijwillig aan te melden voor deze studie, hebben de deelnemers onschatbare kennis bijgedragen aan de Huntington-gemeenschap. Hoewel branaplam niet verder kon worden ontwikkeld, zouden de opgedane inzichten niet bestaan zonder hun vrijgevigheid, moed en toewijding om het onderzoek voor toekomstige generaties te bevorderen.

Samenvatting:

• Branaplam is een oraal medicijn dat is ontworpen om HTT te verlagen door de manier waarop HTT-RNA wordt gespliced te veranderen, waardoor de boodschap wordt vernietigd voordat het eiwit wordt aangemaakt.
• In de klinische VIBRANT-HD-studie verlaagde wekelijkse branaplam de spiegels van verlengd HTT in de CSF met ~25% vergeleken met de placebo.
• Dit is de eerste duidelijke demonstratie dat een oraal medicijn HTT kan verlagen bij mensen met de ziekte van Huntington.
• Er ontstonden echter al vroeg zorgen over de veiligheid, met name tekenen van perifere zenuwbeschadiging bij veel deelnemers die het medicijn kregen.
• Deze veiligheidssignalen werden gedetecteerd met behulp van NfL, een biomarker in bloed en CSF die stijgt wanneer zenuwcellen beschadigd raken.
• De meeste zenuwgerelateerde veranderingen waren gedeeltelijk of volledig omkeerbaar na het stopzetten van de behandeling, maar de algehele balans tussen voordelen en risico’s was niet gunstig.
• Computermodellen lieten zien dat lagere doses branaplam waarschijnlijk veiliger zouden zijn, maar HTT niet genoeg zouden verlagen om klinisch voordeel te bieden.
• Als gevolg hiervan werd de studie voortijdig gestopt en is de ontwikkeling van branaplam voor de ziekte van Huntington beëindigd.
• Hoewel teleurstellend, toont de studie aan dat orale HTT-verlaging mogelijk is en benadrukt het het belang van vroege, robuuste veiligheidsmonitoring in Huntington-studies.