Wanneer DNA-reparatie van het script afwijkt: Hoe een kleine verandering in FAN1 de ziekte van Huntington kan versnellen

Twee onderzoeksteams hebben ontdekt hoe een kleine verandering in FAN1, een eiwit voor DNA-reparatie, de Ziekte van Huntington (HD) kan versnellen. In twee opeenvolgende artikelen in Nature Communications laten ze zien hoe een enkele mutatie, waarvan bekend is dat deze invloed heeft op het begin van de symptomen, blijkt te voorkomen dat FAN1 goed werkt. Dit lijkt het moeilijker te maken voor cellen om schadelijke DNA-veranderingen in toom te houden. Laten we eens kijken naar wat ze hebben gevonden.

DNA-reparatie en herhaalde uitbreidingen in HD

Ons genetisch materiaal onder controle houden is een constante taak voor de cellen van ons lichaam. Ons DNA staat onder constante stress door allerlei soorten schade, variërend van UV-schade veroorzaakt door de zon tot het corrigeren van moleculaire fouten om ervoor te zorgen dat er geen nieuwe mutaties worden aangemaakt, en cellen vertrouwen op een netwerk van reparatie-eiwitten om problemen op te lossen voordat ze schade veroorzaken.

Het is aangetoond dat de rol van deze DNA-herstellers belangrijk is bij HD. In het bijzonder hebben veel verschillende teams van onderzoekers aangetoond dat de C-A-G DNA-letterherhalingsregio van het HTT-gen in de loop van de tijd steeds langer kan worden in sommige celtypen. Men denkt dat deze zogenaamde somatische instabiliteit, of somatische expansie, een centrale rol speelt in hoe vroeg en hoe ernstig de ziekte zich voordoet.

FAN1 is een van de verschillende eiwitten die helpen bij het beheren van deze repetitieve DNA-sequenties, waardoor meestal wordt voorkomen dat ze zich in de loop van de tijd uitbreiden. Een andere belangrijke speler in dit reparatieproces is PCNA, een eiwit dat fungeert als een ondersteunende speler die de hoofdrolspelers, waaronder eiwitten zoals FAN1, helpt om op het juiste spoor te blijven tijdens DNA-herstel.

De R507H-mutatie in FAN1

Over het algemeen is het zo dat hoe langer het CAG nummer van iemand is, hoe eerder de symptomen van HD beginnen. We weten echter ook dat bij twee mensen met exact hetzelfde CAG-getal de symptomen tientallen jaren na elkaar kunnen beginnen. Dit is deels te wijten aan dingen die genetische modifiers worden genoemd : andere DNA-veranderingen in het genoom, naast de HD-mutatie, die geassocieerd worden met verschillen in wanneer de symptomen beginnen.

Sommige mensen met HD dragen een specifieke verandering in het FAN1 eiwit, bekend als de R507H mutatie. Hoewel dit misschien een verwarrende code lijkt, laten de letters en cijfers onderzoekers precies weten waar en wat de verandering is, net als de pagina- en regelnummers in een script – op de 507e plek in FAN1 is een “R” eiwitbouwsteen verwisseld voor een “H”.

Deze verandering van één letter verandert slechts één bouwsteen in een eiwit van meer dan 1000 bouwstenen, of aminozuren. Hoewel het een kleine verandering is, hebben mensen met deze FAN1-variant de neiging om veel eerder symptomen te ontwikkelen dan verwacht op basis van alleen hun CAG-nummer. Tot nu toe werd de reden achter dit verband niet goed begrepen.

Met behulp van krachtige microscopen konden onderzoekers visualiseren hoe FAN1 normaal bindt aan PCNA. Door deze binding kan FAN1 zich op de juiste manier op het DNA positioneren om zijn reparatiewerk uit te voeren. Maar de R507H mutatie verzwakt deze interactie, waardoor FAN1 minder goed in staat is om zich aan PCNA te binden en op zijn plaats te blijven tijdens de reparatie.

De gevolgen nader bekeken

Beide onderzoeken onderzochten de effecten van de R507H mutatie in detail. Het ene ontdekte dat het vermogen van FAN1 om de lussen die zich vormen in CAG herhalingen in DNA te knippen, leek te zijn verminderd. Het andere suggereerde dat het hele FAN1-PCNA-DNA complex minder stabiel was en minder effectief bij DNA reparatie wanneer de R507H mutatie aanwezig was.

Deze DNA-lussen worden ook wel extrusies genoemd, omdat ze onhandig uit de DNA-helix steken, als een decorstuk dat niet op zijn plaats zit. Deze extrusies hebben de neiging zich te vormen in gebieden met veel herhalingen, zoals het CAG-kanaal in het huntingtin gen. Hoe langer ze zijn, hoe onhandelbaarder ze worden. Als ze niet goed gerepareerd worden, kunnen ze leiden tot verdere uitzettingen, waardoor de symptomen van HD na verloop van tijd verergeren.

Waarom dit van belang is

Deze bevindingen bieden een verklaring voor het feit dat de R507H-mutatie mogelijk gekoppeld is aan het eerder optreden van HD: de mutatie verstoort de herstelactiviteit van FAN1, wat kan leiden tot een snellere accumulatie van schadelijke DNA-veranderingen en meer somatische expansie. In het algemeen zou dit kunnen verklaren waarom deze genetische modificatie het begin van de symptomen van HD versnelt.

Deze gedetailleerde inzichten in hoe FAN1 kan ontsporen bij sommige mensen met HD verdiepen niet alleen ons begrip van de ziekte, maar openen ook nieuwe mogelijkheden voor behandeling. Door de precieze rol van FAN1 in de pathologie van HD in kaart te brengen, kunnen onderzoekers manieren gaan onderzoeken om de juiste herstelfunctie te herstellen, bijvoorbeeld door therapeutica te ontwikkelen die de FAN1-PCNA-interactie stabiliseren of door de FAN1-spiegel te verhogen.

En er zijn al bedrijven die precies dat doen! Harness Therapeutics werkt bijvoorbeeld aan de ontwikkeling van gespecialiseerde DNA-moleculen, bekend als antisense oligonucleotiden of ASO’s, die ontworpen zijn om de productie van FAN1 te stimuleren, met als algemeen doel de C-A-G herhaling korter te maken.

Hoewel veel van het therapeutisch onderzoek naar HD zich heeft gericht op het verlagen van de niveaus van het schadelijke huntingtin eiwit, suggereren deze resultaten dat het versterken van de natuurlijke DNA-herstelprocessen van de cel een andere manier zou kunnen zijn om de progressie van de ziekte te vertragen. Misschien kan dit ooit samen met het verlagen van huntingtine worden toegepast. Hoe meer benaderingen we onderzoeken, hoe groter de kans dat we een effectieve therapie voor HD vinden.

Tot slot kan het herkennen van deze mutatie bij mensen met HD in de toekomst helpen om zorgstrategieën op maat te maken, wat wijst op een tijd waarin therapieën worden voorgeschreven op basis van de genetische samenstelling van elke persoon.

Vooruitgang

Dankzij deze twee nieuwe onderzoeken hebben we nu een duidelijker beeld van hoe een kleine verandering in FAN1 de balans kan doen doorslaan en de progressie van HD kan versnellen. Dit inzicht was alleen mogelijk dankzij de vrijgevigheid van HD-families over de hele wereld die monsters hebben bijgedragen aan de grote genetische studies die deze variant voor het eerst hebben geïdentificeerd.

Met meer onderzoek kunnen we die verschuiving misschien ooit corrigeren of compenseren, zodat mensen met HD gezonder en langer kunnen leven.

Samenvatting

• FAN1 is een van de verschillende DNA-reparatie-eiwitten die helpen om repetitieve DNA-sequenties onder controle te houden.
• Een specifieke verandering in FAN1, R507H genaamd, lijkt het vermogen tot interactie met PCNA, een ander belangrijk reparatie-eiwit, te verminderen.
• Deze verstoring lijkt het moeilijker te maken voor cellen om de CAG herhalingen in het huntingtin gen te beheren, wat mogelijk het ontstaan van HD versnelt.
• Inzicht in dit proces opent de deur naar nieuwe therapeutische strategieën, zoals het stabiliseren van DNA-herstelpaden.
• Deze inzichten werden mogelijk gemaakt dankzij HD-families over de hele wereld, wier bijdragen aan genetische studies de ontdekking van deze mutatie mogelijk maakten.

Meer informatie:

“Een FAN1 puntmutatie geassocieerd met versnelde progressie van de ZvH verandert de PCNA-gemedieerde assemblage op DNA” (open access).

“Structurele en moleculaire basis van PCNA-geactiveerde FAN1 nuclease functie in DNA reparatie” (open access).