PROOF in de publicatie: de gegevens over Pridopidine doorsnijden

Pridopidine wordt sinds het begin van de jaren 2000 onderzocht als behandeling voor de Ziekte van Huntington (HD). De meest recente fase 3 studie die onderzocht of pridopidine de tekenen en symptomen van de ZvH zou kunnen verbeteren, een studie genaamd PROOF-HD, voldeed niet aan de belangrijkste doelstellingen. Bovendien hebben we deze zomer vernomen dat het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) de aanvraag van Prilenia om pridopidine voor de behandeling van HD in Europa op de markt te brengen , niet heeft geaccepteerd.

Hoewel we al geruime tijd op de hoogte zijn van het algemene resultaat van de PROOF-HD studie, is het belangrijk om een nieuwe belangrijke mijlpaal in het onderzoek te erkennen: de publicatie van de onderzoeksresultaten in een medisch tijdschrift. Het publiceren van klinische onderzoeksgegevens kan even duren – vooral in een prestigieus tijdschrift als Nature Medicine, waar de PROOF-HD resultaten verschijnen.

Dit is een belangrijke kans voor de onderzoekers die betrokken zijn bij dit klinische onderzoek om alle details te geven en om gedetailleerde analyses te delen die kunnen helpen bij het bepalen van de volgende stappen voor een geneesmiddel. Laten we eens kijken naar wat de PROOF-HD onderzoekers rapporteren.

Wat de krant toevoegt

Prilenia heeft de gegevens van het PROOF-HD-onderzoek de afgelopen jaren openbaar gemaakt op HD-conferenties en andere onderzoeksevenementen. Dit recente artikel herhaalt de belangrijkste punten – over het algemeen verbeterde pridopidine het functioneren of bewegen van mensen met HD niet in vergelijking met een placebo.

Zoals elke publicatie van een klinische studie, gaat ook deze publicatie in op de details van de gegevens, inclusief veiligheidsproblemen en bijwerkingen. Belangrijk is dat pridopidine veilig blijft en door de overgrote meerderheid van de deelnemers goed wordt verdragen.

Het meest opvallende aan dit artikel is dat het veel nadruk legt op analyses die de deelnemers opsplitsen in verschillende groepen, afhankelijk van de andere soorten medicijnen die ze gebruikten tijdens hun deelname. Zoals bij de meeste HD-onderzoeken, mochten mensen bij PROOF-HD doorgaan met het innemen van medicijnen tegen chorea, zoals tetrabenazine en deutetrabenazine, en medicijnen die kunnen helpen bij zowel chorea als gedragssymptomen, zoals risperidon en olanzapine – naast vele andere. Deze antipopaminerge medicijnen (ADM’s) worden vaak gebruikt om verschillende bewegingssymptomen en psychiatrische symptomen van HD te behandelen.

Toen Prilenia alleen de gegevens analyseerde van degenen die geen ADM’s gebruikten (minder dan de helft van de deelnemers), zagen ze enkele mogelijke trends. Vanaf ongeveer zes maanden tot ongeveer een jaar leken degenen die pridopidine en geen ADM’s innamen het iets beter te doen op sommige klinische tests van functioneren, beweging en denken dan degenen die placebo innamen. Maar tegen het einde van het onderzoek (ongeveer 18 maanden) was dit niet langer het geval – de groepen waren beide ongeveer evenveel achteruitgegaan.

De gegevens ontginnen voor meer

In dit recente artikel wordt sterk de nadruk gelegd op hoe de gegevens in plakjes en blokjes werden gesneden en vanuit meerdere hoeken werden onderzocht om te kijken of er aanwijzingen waren dat pridopidine veelbelovend zou kunnen zijn voor sommige mensen met HD. Ze gebruikten gespecialiseerde wiskunde en statistiek om meer vragen te stellen over de volledige groep deelnemers, en ook alleen over degenen die ADM’s gebruikten.

Als we bijvoorbeeld kijken naar de prestaties met behulp van een klinische score die informatie van meerdere tests over het hele spectrum van symptomen van HD combineert (de cUHDRS), hoeveel procent van de mensen verbeterde met 5% of meer? Meer mensen in de pridopidinegroep haalden deze drempel dan in de placebogroep, maar afhankelijk van de deelnemers en de tijdstippen die ze analyseerden, was dit niet altijd een duidelijk resultaat. Vanuit andere wiskundige invalshoeken hadden individuele tests van beweging en geheugen ook behoorlijk gemengde resultaten.

Sommige van deze analyses waren vanaf het begin gepland (pre-specified), terwijl andere later werden besloten (post hoc). Het artikel bevat duidelijke taal dat de resultaten met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd – en de interpretatie is in feite uitdagend. Er waren enkele veelbelovende trends bij een minderheid van de deelnemers die geen gebruikelijke medicijnen gebruikten om hun symptomen van HD te beheersen. Maar omdat de groepen klein waren, stellen de auteurs dat “de bevindingen niet geschikt waren om definitieve conclusies te ondersteunen”, wat betekent dat de resultaten met een flinke korrel zout moeten worden genomen.

Vooruitgang in publicatie

Het PROOF-HD-onderzoek was opgezet om te onderzoeken of pridopidine veilig is en of het de achteruitgang van functies en bewegingssymptomen bij mensen met HD kan vertragen. De studie heeft helaas niet voldaan aan de primaire en secundaire eindpunten – de algemene doelen. Gezien de positieve trends die zijn waargenomen bij een deel van de mensen in het onderzoek, is het mogelijk dat nog een onderzoek in een ander segment van de HD-populatie (degenen die hun symptomen niet met ADM’s onder controle hebben) enige belofte kan inhouden, of dat kleine veranderingen na verloop van tijd betekenisvoller kunnen zijn. Deze hoop heeft pridopidine door 20 jaar onderzoek gestuwd, in onderzoeken die varieerden in doseringsschema’s, populaties van HD-deelnemers en uitkomstmaten, op zoek naar bewijs voor voordeel. Deze hoop stimuleert Prilenia en hun partner Ferrer om de ontwikkelingsplannen voort te zetten.

Zelfs als onderzoeken naar experimentele HD-behandelingen niet blijken te werken zoals we hadden gehoopt, is publicatie de gouden standaard voor het op verantwoorde wijze delen van gegevens binnen de wetenschappelijke gemeenschap. Het publicatieproces – dat soms jaren kan duren – biedt ruimte voor zorgvuldige beoordeling, analyse en presentatie van alle relevante gegevens. Een artikel over een klinische studie komt tot stand dankzij de inspanningen van onderzoekers, clinici en wetenschappers uit de industrie die de studie hebben uitgevoerd, evenals externe beoordelaars en stuurgroepen, waar vaak leden van de gemeenschap bij betrokken zijn.

Hoop en menselijke veranderlijkheid

Publicatie is ook een kans om een verhaal te schrijven dat een impuls geeft, in dit geval door te focussen op een deelverzameling van de gegevens. ADM’s omvatten een groot aantal medicijnen die helpen bij het beheersen van een reeks symptomen van HD, van ongewenste bewegingen en gedragingen tot slaapstoornissen en angst. Elk individu reageert anders op de voorgeschreven medicijnen, vooral naarmate een complexe ziekte als HD voortschrijdt. Dit artikel benadrukt dat ADM’s, hoewel ze belangrijk zijn voor de behandeling van HD, een zekere mate van variabiliteit introduceren in testen die zijn ontworpen om veranderingen in beweging, motivatie en probleemoplossing te meten. Kortom – mensen en gezondheid zijn complex.

De hoop is dat een echt effectief geneesmiddel die variabiliteit zou overwinnen. Sommige wetenschappers en artsen denken dat als bepaalde subgroepen van mensen baat kunnen hebben bij pridopidine, verder onderzoek moet verduidelijken welke dat zijn en moet bepalen hoe zinvolle verandering het beste kan worden gemeten. Anderen vragen zich af of het gerechtvaardigd is om verder onderzoek te doen. Wat duidelijk is, is de enorme bijdrage van de HD-gemeenschap: de vele dappere mensen die deelnamen aan PROOF-HD en andere onderzoeken naar pridopidine, waarvan sommigen het gevoel hadden dat het medicijn een verschil maakte in hun leven.

Samenvatting

• Pridopidine wordt al meer dan 20 jaar getest voor HD; het Fase 3 PROOF-HD-onderzoek voldeed niet aan de belangrijkste doelstellingen.
• Het geneesmiddel was veilig en werd goed verdragen, maar toonde geen algemeen voordeel in vergelijking met placebo
• Subgroepanalyses wezen op kortetermijnverbeteringen bij deelnemers die geen antidopaminerge medicijnen gebruikten, maar deze vervaagden na 18 maanden.
• Resultaten waren verkennend en niet definitief, dus moeten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd
• Publicatie in Nature Medicine maakt de volledige gegevens beschikbaar, wat zorgt voor transparantie en leerervaring voor de HD-gemeenschap.