Fase 1-resultaten aangekondigd voor Skyhawk’s medicijn SKY-0515

Skyhawk Therapeutics heeft resultaten bekendgemaakt van een Fase 1 klinische studie van hun experimentele huntingtine-verlagende medicijn, SKY-0515. Zoals bij alle Fase 1-studies was het hoofddoel om de veiligheid en verdraagbaarheid te begrijpen. De aankondiging is bemoedigend omdat het suggereert dat SKY-0515 op korte termijn veilig kan worden toegediend aan mensen met de ziekte van Huntington (ZvH). Laten we eens kijken naar wat het bedrijf heeft gerapporteerd.

Maar eerst, wat is SKY-0515?

SKY-0515 is een klein-moleculair medicijn ontworpen om RNA-splicing te veranderen, het proces dat cellen gebruiken om RNA-boodschappen te bewerken voordat ze eiwitten maken. RNA fungeert als de boodschapper die instructies van genen draagt om eiwitten te maken, inclusief het huntingtine-eiwit dat is veranderd bij mensen met ZvH.

Als splicing wordt verstoord, wordt het RNA-molecuul niet goed bewerkt, zodat het RNA naar de prullenbak van de cel wordt gestuurd. Dit betekent op zijn beurt dat er minder beschikbare instructies zijn om bepaalde soorten eiwitten te maken. SKY-0515 is een type medicijn dat een splice-modulator wordt genoemd en doet precies wat er op het etiket staat – het verstoort splicing.

Het blijkt dat SKY-0515 de niveaus van huntingtine verlaagt, het eiwit dat wordt gemaakt van het gen dat is veranderd bij mensen met ZvH. Het beïnvloedt ook andere eiwitten, waaronder PMS1, dat is geïdentificeerd als een modifier van ZvH. Kleine letterveranderingen in het PMS1-gen kunnen invloed hebben op wanneer symptomen van ZvH beginnen en dit eiwit is gekoppeld aan somatische expansie – een hot topic in mogelijke mechanismen die ZvH kunnen aandrijven.

De wetenschappers bij Skyhawk zien dit als een mogelijk twee-voor-één effect met hun medicijn. Door zowel huntingtine ALS PMS1 te verlagen, kan SKY-0515 enkele van de schadelijke effecten van het maken van het uitgebreide huntingtine-eiwit verminderen, EN somatische expansie verbeteren.

Andere huntingtine-verlagende therapieën in het ZvH-landschap

Skyhawk’s SKY-0515 komt in een groeiend veld van strategieën gericht op het verlagen van de niveaus van huntingtine, het toxische eiwit geproduceerd door het uitgebreide HTT-gen dat ZvH veroorzaakt.

In tegenstelling tot eerdere benaderingen zoals antisense oligonucleotiden (ASO’s) gegeven via een ruggenprik, of op virus gebaseerde gentherapieën geleverd via hersenoperatie, is SKY-0515 een klein-moleculaire verbinding die via de mond kan worden ingenomen en zich door het hele lichaam kan verspreiden. Dit is zeer vergelijkbaar met votoplam, een andere splice-modulator in ontwikkeling voor ZvH door Novartis en PTC Therapeutics.

SKY-0515 is een totaal huntingtine-verlagend medicijn. Dit betekent dat het de reguliere vorm van huntingtine verlaagt, evenals de uitgebreide vorm van dit eiwit, gemaakt door de ZvH-mutatie.

Wat werd er getest in de Fase 1-studie?

De Fase 1-studie van SKY-0515 was gestructureerd in drie delen, bekend als Deel A, B en C. Delen A en B werden uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers die het ZvH-gen niet dragen. Deel C was het gedeelte van de studie dat het medicijn testte bij mensen met ZvH.

Skyhawk deelde eerder enkele resultaten van alle delen van deze studie, waarbij werd gemeld dat het medicijn veilig leek en zich gedroeg zoals verwacht, inclusief tekenen van verlaging van huntingtine bij de bestudeerde deelnemers.

Deel C van de studie testte twee verschillende doses SKY-0515, een lagere dosis van 3 mg en een hogere dosis van 9 mg, naast een placebo, soms een suikerpil genoemd. Deelnemers aan de studie weten niet of ze een placebo of medicijn nemen. Deelnemers werden nauwlettend in de gaten gehouden, waarbij onderzoekers een breed scala aan metingen verzamelden uit monsters zoals bloed om te begrijpen hoe het medicijn door het lichaam beweegt en of het zijn beoogde biologische effecten lijkt te hebben.

Hoewel veiligheid de primaire focus blijft van alle Fase 1-studies, kunnen deze aanvullende gegevens helpen bij het ontwerpen van toekomstige studies en vroege aanwijzingen geven of het medicijn zich gedraagt zoals wetenschappers hoopten.

Wat rapporteerde Skyhawk in deze laatste update?

Volgens de aankondiging van Skyhawk bleek SKY-0515 over het algemeen goed verdragen te worden in de Fase 1-studie, zonder grote veiligheidsproblemen. Dit is een belangrijke en noodzakelijke eerste stap voor elk medicijn dat hoopt verder te gaan in ontwikkeling. Eerder had een andere splice-modulator genaamd branaplam, ontwikkeld door Novartis, significante bijwerkingen bij mensen met ZvH, waardoor de studie vroegtijdig moest worden stopgezet, dus we zijn erg dankbaar voor dit goede nieuws!

Deze gegevens ondersteunen verder het idee dat het verlagen van het huntingtine-eiwit redelijk veilig lijkt te zijn bij mensen over de tijdsduur van de studie, wat overeenkomt met andere klinische onderzoeksresultaten voor verschillende huntingtine-verlagende therapieën. Nogmaals, goed nieuws voor de hele gemeenschap!

Bij de hoogste geteste dosis van SKY-0515 rapporteert Skyhawk dat de niveaus van het uitgebreide huntingtine-eiwit met ongeveer 60% werden verlaagd. Het medicijn verminderde ook de niveaus van het boodschapper-RNA-molecuul dat codeert voor PMS1 met ongeveer 25%. Hoewel beide metingen gebaseerd waren op monsters uit bloed, werd gerapporteerd dat SKY-0515 de hersenen kon bereiken, wat essentieel is voor een ZvH-behandeling.

Belangrijk is dat SKY-0515 het hele lichaam doseert. Hoewel veel ZvH-onderzoek zich vooral richt op de hersenen, weten we dat er elders in het lichaam effecten zijn. Dit kan cruciaal zijn voor de behandeling van ZvH omdat elke cel in het lichaam het toxische huntingtine bij ZvH tot expressie brengt.

In een kleine groep deelnemers die tot 9 maanden werden gevolgd, meldt Skyhawk dat mensen die SKY-0515 namen gemiddelde verbeteringen vertoonden op de samengestelde Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS), een maatstaf die motoriek, denken en dagelijks functioneren combineert. Toen deze resultaten werden vergeleken met gegevens uit grote observationele studies, leken mensen die SKY-0515 kregen het beter te doen dan typisch zou worden verwacht over dezelfde periode als ze het medicijn niet zouden nemen.

Oplettende HDBuzz-lezers zullen hebben opgemerkt dat dit een vergelijkbaar type vergelijking is dat werd gemaakt voor de AMT-130 klinische onderzoeksgegevens, wat omstreden was onder sommige ZvH-onderzoekers. Dat gezegd hebbende, is de richting van de schijnbare verandering in cUHDRS bemoedigend, maar grotere en langere studies zijn nodig om erachter te komen of deze veranderingen een significant meetbaar effect weerspiegelen. In de toekomst zullen waarschijnlijk vergelijkingen worden gemaakt tussen gedoseerde en placebogroepen in dezelfde studie.

Belangrijke kanttekeningen om in gedachten te houden

Het is belangrijk op te merken dat de informatie in de release vrij beperkt is. Alles wat tot nu toe is gedeeld, is een persbericht met gedeeltelijke gegevens, en de resultaten zijn nog niet verschenen in een peer-reviewed wetenschappelijk forum. Dit betekent dat de bredere onderzoeksgemeenschap de bevindingen niet onafhankelijk kan beoordelen.

Er zijn verschillende redenen om deze resultaten voorzichtig te interpreteren:

• Kleine aantallen: Dit rapport is karig met details en de cUHDRS-analyse bevat gegevens van slechts 17 deelnemers die het medicijn gedurende 9 maanden kregen. Dit maakt het moeilijk om mogelijke zeldzame of langetermijnbijwerkingen te achterhalen.
• Focus op veiligheid, niet op voordeel: Deze resultaten vertellen ons niet of SKY-0515 de biologie of symptomen van ZvH op enigerlei wijze beïnvloedt, alleen dat het veilig lijkt te zijn.
• Wetenschap via persbericht: Zonder toegang tot onderliggende gegevens vertrouwen de conclusies die we trekken alleen op de samenvatting van het bedrijf.

Geen van deze punten is noodzakelijkerwijs ongebruikelijk, ze maken simpelweg deel uit van hoe vroege medicijnontwikkeling werkt. Maar ze zijn belangrijke context voor het interpreteren van de aankondiging.

Wat gebeurt er nu?

Skyhawk heeft al een Fase 2/3-studie aan de gang, genaamd FALCON-HD. Hoewel deze studie begon met 12 locaties in Australië en Nieuw-Zeeland, is Skyhawk van plan om onderzoekslocaties in andere landen te blijven openen. Meer dan 90 deelnemers hebben al minstens één dosis SKY-0515 ontvangen.

FALCON-HD werft mensen met Stadium 2 en vroeg Stadium 3 ZvH en streeft ernaar om in totaal ongeveer 520 deelnemers op te nemen. Deelnemende mensen worden willekeurig toegewezen om ofwel SKY-0515 of een placebo te ontvangen, en noch de deelnemers noch de onderzoekers weten wie welke behandeling krijgt. SKY-0515 wordt ingenomen als een dagelijkse pil, in een van de drie verschillende dosisniveaus, gedurende ten minste 12 maanden.

Naast het monitoren van de veiligheid, is de studie ontworpen om te zien hoe SKY-0515 zich in het lichaam gedraagt en of het meetbare effecten heeft op tekenen en symptomen van ZvH. Onderzoekers kijken ook naar biologische markers om erachter te komen of het medicijn de niveaus van huntingtine en PMS1-eiwitten beïnvloedt.

De conclusie

Het is bemoedigend om te zien dat nieuwe therapeutische ideeën voor ZvH menselijke tests bereiken, en Fase 1-veiligheidsgegevens zijn een noodzakelijke basis voor alle toekomstige vooruitgang.

SKY-0515 voegt toe aan de diversiteit en concurrentie in het klinische landschap van huntingtine-verlaging, dat medicijnen omvat van meer dan 8 verschillende bedrijven, een enorm aantal voor een zeldzame ziekte! Het complementeert andere inspanningen die huntingtine op verschillende manieren aanpakken, allemaal gericht op onze doelen om benaderingen te vinden die veilig en effectief kunnen zijn voor mensen die leven met ZvH.

Dit biedt niet alleen meer opties in de toekomst, aangezien niet alle mensen op dezelfde manier op medicijnen reageren, maar meer verlagende medicijnen op de markt zullen (hopelijk) leiden tot concurrerende medicijnprijzen.

HDBuzz zal de ontwikkelingen nauwlettend blijven volgen en rapporteren wanneer er meer gedetailleerde gegevens beschikbaar komen.

Samenvatting

• Bemoedigende vroege veiligheidsgegevens: Skyhawk Therapeutics meldt dat zijn orale splice-modulerende medicijn SKY-0515 over het algemeen goed werd verdragen in een Fase 1-studie, ook bij mensen met ZvH.
• Huntingtine-verlaging waargenomen: Bij de hoogste geteste dosis verminderde SKY-0515 de niveaus van uitgebreid huntingtine-eiwit met ~60% in bloed, en verlaagde ook het boodschapper-RNA van PMS1, een gen gelinkt aan somatische expansie en ZvH-aanvang.
• Anders dan eerdere benaderingen: In tegenstelling tot ASO’s of gentherapieën, is SKY-0515 een dagelijkse pil die de hersenen bereikt en het hele lichaam doseert, wat diversiteit toevoegt aan het huntingtine-verlagende landschap.
• Voorzichtig optimisme: Beperkte deelnemersaantallen en alleen persbericht-gegevens betekenen dat het te vroeg is om conclusies te trekken over voordelen, maar resultaten ondersteunen het doorgaan naar grotere, langere studies.

Meer informatie

Het originele persbericht en de gemeenschapsbrief zijn hieronder en op de Skyhawk website te vinden.