Indringers in de hersenen: wat een varkensmodel onthult over immuuncellen bij de ziekte van Huntington

Wanneer de meeste mensen denken aan wetenschappers die experimenten doen in laboratoria, stellen ze zich muizen in doolhoven voor of cellen die groeien in petrischalen. Maar voor complexe aandoeningen zoals de ziekte van Huntington (ZvH) vangen deze eenvoudige modellen niet altijd wat er in de menselijke hersenen gebeurt. Om dit gat te dichten, wendden onderzoekers van de Jinan Universiteit, onder leiding van Dr. Sen Yan, zich tot een minder conventioneel modelorganisme waarvan de hersenen meer op die van ons lijken: varkens! Met behulp van een genetisch gemanipuleerd varkensmodel van de ZvH volgde het team hoe verschillende soorten hersencellen veranderen in de loop van de ziekte. Ze ontdekten veel overeenkomsten tussen de hersenen van varkens en mensen met de ZvH die niet bij muizen worden gezien. Bovendien vond hun analyse een indringer van het immuunsysteem die hersencellen zou kunnen aanvallen: de cytotoxische T-cel.

Van varkens naar patiënten

Het klinkt misschien ongebruikelijk, maar wetenschappers gebruiken varkens om spannende vorderingen te maken in biomedisch onderzoek. Omdat varkensorganen anatomisch vergelijkbaar zijn in grootte en structuur met die van ons, kunnen ze bijzonder nuttig zijn voor het bestuderen van menselijke ziekten. In deze studie richtten Dr. Yan en zijn team zich op een specifieke vraag: hoe veranderen populaties hersencellen in een varkensmodel van de ZvH, en hoe verhouden deze veranderingen zich tot wat wordt gezien bij mensen met de ZvH?

De hersenen zijn een complex orgaan dat veel verschillende soorten cellen bevat. Neuronen krijgen vaak de meeste aandacht in onderzoek naar de ZvH omdat ze elektrische signalen doorgeven en de belangrijkste cellen zijn die verloren gaan bij de ZvH. Maar veel andere celtypen veranderen ook in aantal naarmate de ziekte vordert. Bijvoorbeeld, neuron-ondersteunende cellen genaamd astrocyten, en immuuncellen van de hersenen genaamd microglia, worden vaak talrijker en verschuiven naar een ongebruikelijke ‘geactiveerde’ toestand. Deze veranderingen maken deel uit van een proces dat neuro-inflammatie wordt genoemd, waarbij microglia en astrocyten beginnen te reageren op beschadigde neuronen tijdens de ziekte.

Dr. Yan en zijn team onderzochten eerst hoe deze celpopulaties veranderden in de hersenen van het ZvH-varken. Ze vonden opvallende overeenkomsten met de menselijke hersenen, waarvan sommige niet werden waargenomen in muismodellen van de ZvH. Dit is spannend omdat het suggereert dat varkens mogelijk beter de belangrijkste ziektegerelateerde veranderingen vangen die optreden bij de ZvH. Zoals verwacht namen ze een verlies van neuronen waar in het striatum, het belangrijkste hersengebied dat wordt aangetast bij de ZvH, naast een toename van ondersteunende cellen zoals astrocyten. Maar één bevinding die echt opviel, was de aanwezigheid van cytotoxische T-cellen – immuunsysteemcellen die normaal gesproken geen toegang hebben tot de hersenen.

Vriend of vijand?

Cytotoxische T-cellen zijn het zware geschut van je immuunsysteem, verantwoordelijk voor het elimineren van abnormale cellen, zoals kankercellen, of cellen die zijn geïnfecteerd met een virus. Ondanks hun eng klinkende naam zijn deze cellen absoluut cruciaal voor je welzijn. Zonder cytotoxische T-cellen zou zelfs een gewone verkoudheid fataal zijn. In die zin zijn cytotoxische T-cellen als vriendelijke huurmoordenaars die de verraderlijke cellen van je lichaam uitschakelen. Gezien hun dodelijkheid moeten ze echter strikt worden beperkt en worden ze zelden toegelaten tot de hersenen. Neuronen, het kostbaarste bezit van de hersenen, kunnen zich niet delen of zichzelf vervangen, dus elk per ongeluk vuur van T-cellen zou blijvende schade kunnen veroorzaken.

Gezien het feit dat cytotoxische T-cellen normaal gesproken de toegang tot de hersenen wordt ontzegd, was het team van Dr. Yan verrast om ze in de hersenen van het ZvH-varken aan te treffen. Bij nader inzien zagen deze vriendelijke huurmoordenaars er niet zo vriendelijk uit. Ze werden vaak aangetroffen naast neuronen en waren actief bezig met het maken van eiwitten die worden gebruikt om andere cellen te doden. De onderzoekers deden wat extra biochemisch speurwerk om te ontdekken dat de T-cellen niet als eenzame wolven handelden, maar eerder als een gecoördineerd team van huurmoordenaars. Met andere woorden, ze waren gewapend en gevaarlijk terwijl ze zich onder de burgerneuronen begaven – een recept voor rampspoed!

Cytotoxische T-cellen kunnen normaal gesproken de hersenen niet in, dus hoe kwamen ze binnen? Onder normale omstandigheden worden de hersenen beschermd tegen perifere immuuncellen, zoals cytotoxische T-cellen, door een structuur die de bloed-hersenbarrière wordt genoemd. De bloed-hersenbarrière is als een gigantische muur rond alle bloedvaten van de hersenen die voorkomt dat immuuncellen de hersenen binnendringen – tenzij ze worden uitgenodigd. En dat riep een belangrijke vraag op: wie nodigde deze T-cellen uit in de hersenen? Het team richtte zich op microglia, de eigen immuuncel van de hersenen. Het is bekend dat zij signalen produceren die T-cellen een soort moleculaire vergunning geven om de hersenen binnen te gaan. Deze vergunningen worden echter meestal alleen verleend tijdens noodgevallen om herseninfecties te bestrijden.

Wie heeft de voordeur niet op slot gedaan?

De onderzoekers analyseerden signalen die door microglia werden afgegeven en die zouden kunnen dienen als vergunning voor de toegang van T-cellen. Ze identificeerden een signaal genaamd CCL8 dat rondzweefde, waarvan bekend is dat het T-cellen naar de hersenen lokt. Om deze bevinding op te volgen, wendden ze zich tot ZvH-muismodellen, die geen T-cellen laten zien die de hersenen binnendringen. De wetenschappers ontdekten dat wanneer hersencellen van ZvH-muizen genetisch werden gemanipuleerd om CCL8 te produceren, er plotseling T-cellen in hun hersenen verschenen.

Bovendien leek de verschijning van deze T-cellen het verlies van neuronen in de muizenhersenen te verergeren. Deze experimenten leverden verder bewijs dat CCL8 de deur opende voor cytotoxische T-cellen en dat dit proces de ZvH in diermodellen zou kunnen versnellen.

Om te testen of dit traject therapeutisch aangepakt kon worden, gebruikten ze antilichamen om CCL8 te binden en te neutraliseren in een muismodel. Deze behandeling draaide de toegang van T-cellen tot de muizenhersenen terug, waardoor de deur voor cytotoxische T-cellen effectief werd dichtgesmeten. Hoewel dit geen hoofdpunt was van de huidige studie, wijst het wel op mogelijke therapeutische wegen voor toekomstig onderzoek.

Een nieuw beeld van de ziekte?

Deze studie roept enkele belangrijke onbeantwoorde vragen op. Eén vraag is waarom microglia überhaupt CCL8 afgeven, waardoor potentieel gevaarlijke cytotoxische T-cellen naar de hersenen worden getrokken. De wetenschappers hebben dit niet direct onderzocht, maar één mogelijkheid is dat het extra lange huntingtine-eiwit dat wordt geproduceerd in de hersencellen van mensen met de ZvH door het immuunsysteem ten onrechte als lichaamsvreemd wordt geïdentificeerd, wat een ontstekingsreactie uitlokt. Een andere mogelijkheid is dat, omdat T-cellen net als hersencellen het verlengde huntingtine-eiwit produceren, de ZvH-mutatie hun gedrag zou kunnen verstoren. In dit vroege stadium is de exacte trigger echter onduidelijk.

Een tweede vraag is of dit traject als doelwit voor therapie kan dienen. Hoewel de experimenten van het team bij muizen lieten zien dat het blokkeren van CCL8 de toegang van T-cellen tot de hersenen verminderde en dit de neuronale schade beperkte, zijn deze bevindingen nog voorlopig. Bovendien is het niet bekend of een vergelijkbare aanpak bij mensen zou werken. Optimistisch gezien is het echter de moeite waard om op te merken dat er momenteel veel CCL8-remmers bestaan die worden gebruikt om HIV en bepaalde soorten kanker te behandelen. Zoals bij veel vroege bevindingen is er meer werk nodig om te bevestigen of het blokkeren van CCL8 de toegang van T-cellen tot de hersenen vermindert, of zelfs of T-cellen destructief zijn in de menselijke ZvH-hersenen.

Ten slotte herinnert deze studie ons eraan dat de manier waarop we een ziekte modelleren bepaalt wat we kunnen zien en wat we mogelijk missen. Door zich op varkens te richten, ontdekten onderzoekers een nieuwe laag in de biologie die zou kunnen helpen de rol van het immuunsysteem bij de ZvH te definiëren. Modellen die de menselijke hersenen beter weerspiegelen, zijn een belangrijke stap in het omzetten van veelbelovende doelwitten in behandelingen.

Samenvatting

• Wetenschappers gebruikten een varkensmodel van de ziekte van Huntington om in kaart te brengen hoe populaties hersencellen veranderen in de loop van de ziekte.
• Varkens vertoonden patronen die meer lijken op de menselijke hersenen dan traditionele muismodellen.
• Zoals verwacht gingen neuronen verloren en namen ondersteunende cellen zoals astrocyten en microglia toe.
• De onderzoekers vonden ook iets onverwachts: ‘indringer’ cytotoxische T-cellen in de hersenen, die eiwitten produceerden die neuronen kunnen beschadigen.
• Immuuncellen van de hersenen (microglia) gaven een signaal af genaamd CCL8, waardoor T-cellen effectief naar de hersenen werden gerekruteerd.
• Toen wetenschappers hersencellen van muizen manipuleerden om CCL8 te produceren, drongen T-cellen de hersenen binnen en verergerden ze het verlies van neuronen, wat suggereert dat dit traject de ziekte zou kunnen versnellen.
• Het blokkeren van CCL8 verminderde de toegang van T-cellen, wat wijst op een mogelijke therapeutische strategie, hoewel er meer werk nodig is om te begrijpen of dit ook voor mensen geldt.