Huntington’s Disease Therapeutics Conference 2026 – Dag 3

We zijn terug voor de derde en laatste dag van de Huntington’s disease therapeutics conference 2026! De sessie van vanochtend richt zich op nieuwe en baanbrekende wetenschap, zowel binnen als buiten het HD-veld, die de therapeutische ontwikkeling stimuleert.

Taekjip Ha – DNA-herstel en CAG-“bubble-outs” molecuul voor molecuul bekijken

Als eerste is Taekjip Ha van het Boston Children’s Hospital en de Harvard Medical School aan het woord. Hij zoomt heeeeel ver in op cellen om naar individuele moleculen te kijken, zodat hij kan volgen wat er gebeurt bij somatische expansie in HD.

De eerste vraag die hij stelt is waar DNA-reparatiemachines zich aan binden wat betreft het deel van de DNA-lettercode en de vorm ervan, en wat ze proberen te herstellen. Deze reparatiemachines proberen te helpen, maar in plaats daarvan kunnen ze uitbreiding van de CAG-herhaling veroorzaken.

Ons DNA hoort als een rits in elkaar te grijpen, maar wanneer de CAG-herhaling uitgebreid wordt, kan het gaan “uitbollen” (bubble out). Taekjip (TJ) heeft een verzameling CAG-bubble-outs van verschillende groottes gemaakt om te bestuderen welke eiwitten zich eraan binden.

TJ gebruikt gespecialiseerde lichtlabels om individuele moleculaire machines te volgen. Hij kan zien hoe ze langs verschillende soorten DNA bewegen en waar ze stoppen om reparaties uit te voeren. Hiermee kan zijn lab vergelijken hoe goed verschillende machines werken bij verschillende reparatieklussen in cellen.

Het team van Taekjip kijkt ook naar hoe deze machines het DNA kunnen buigen of vervormen. Ze onderzoeken hoe die buiging verandert bij CAG-DNA-bubbels van verschillende vormen en maten, en wanneer verschillende reparatiemachines aan het werk gaan om ze te fixen.

We weten al dat kleine veranderingen in de genen die coderen voor deze DNA-buigende machines invloed kunnen hebben op wanneer mensen symptomen van HD beginnen te vertonen. Deze details geven ons een beter begrip van waarom subtiele verschillen in DNA-buiging de aanvang kunnen beïnvloeden.

Nu laat TJ ons een paar vette filmpjes zien van buigend DNA dat in het rond “danst”. Hoewel we deze moleculen vaak als statisch beschouwen, zijn ze eigenlijk constant in beweging, en de beweging van DNA kan invloed hebben op hoe het wordt gerepareerd.

De bubble-outs blijven ook niet op hun plek; ze kunnen langs de DNA-streng bewegen. TJ en zijn team modelleren dit ook om een volledig beeld te krijgen van hoe reparatie op moleculair niveau tot stand komt.

Het team van TJ heeft ook een nieuwe manier uitgevonden om verschillende delen van het genetisch materiaal in de celkern te “schilderen”. Hiermee kunnen onderzoekers zien hoe dichtbij of ver weg specifieke DNA-codes van elkaar liggen. Deze technologie zou gebruikt kunnen worden om de DNA-bubble-outs te volgen en hun rol in HD beter te begrijpen.

TJ beschrijft ook een nieuwe technologie die een betere manier biedt om de DNA-volgorde rond de CAG-herhaling in het huntingtine-gen te lezen. Die CAG-herhalingen kunnen lastig te meten zijn!

Veel van de huidige methoden om het aantal CAG-herhalingen te meten geven slechts een schatting, maar de methode van TJ kan een veel preciezere uitlezing geven. Het is nog vroeg voor deze technologie, maar deze tools zouden superhandig kunnen zijn om somatische expansie in meer detail te begrijpen.

Alice Stanton – Gevasculariseerde mini-hersenen bouwen om HD te modelleren

In de volgende presentatie zal Alice Stanton van Harvard/MGH praten over het modelleren van het menselijk brein in een schaaltje – een manier om een heel orgaan te simuleren door complexe lagen cellen te kweken. Dit is een manier om HD te bestuderen die de menselijke situatie dichter benadert.

Alice trapt af door ons eraan te herinneren dat een groot deel van de hersenen eigenlijk niet uit neuronen bestaat – er zijn steuncellen, bloedvaten en andere soorten cellen die net zo belangrijk zijn voor een gezond functionerend brein.

Alice is gespecialiseerd in het maken van gemanipuleerde weefsels die 3D-vormen aannemen en echte organen in het lichaam proberen na te bootsen. Deze worden organoïden of mini-hersenen genoemd en kunnen helpen bij het bestuderen van hersenziekten en hoe behandelingen zouden kunnen helpen.

Een voordeel van het systeem van Alice ten opzichte van veel andere “mini-brein”-modellen is een netwerk van bloedvaten (vasculatuur), waardoor de omstandigheden in het menselijk lichaam beter worden nagebootst. Dit vereist gespecialiseerde techniek in het lab, zodat verschillende celtypen zich kunnen samenvoegen en biologische structuren kunnen vormen.

Het team van Alice begint met stamcellen, zet deze aan tot vele verschillende celtypen en brengt ze dan samen in een speciaal raamwerk dat nabootst wat er in de hersenen gebeurt, inclusief lagen cellen die lijken op een bloed-hersenbarrière.

Om te controleren of deze 3D-celklontjes daadwerkelijk het menselijk brein nabootsen, visualiseren Alice en haar team alle verschillende celtypen in bolvormige kaarten om precies te zien waar ze zich allemaal in de structuur bevinden en hoe goed ze samenwerken.

Ze kunnen testen hoe goed de neuronen verbonden zijn door verschillende signaalmoleculen toe te voegen en te meten hoe efficiënt elektrische en chemische signalen door de mini-hersenen worden verzonden.

Gliacellen zijn een belangrijk type niet-neuronale cellen die een goede immuunrespons ondersteunen voor een gezond brein. Ze lijken hun werk te doen in de mini-hersenen van Alice, dus ze denkt dat dit systeem nuttig zou kunnen zijn om ziekten zoals HD te bestuderen, waarbij glia een belangrijke rol spelen wanneer de hersenen ziek beginnen te worden.

Ze controleerden ook de vorming van bloedvaten in deze mini-hersenen en vergeleken deze met bloedvaten in echte, volgroeide menselijke hersenen. De vorm, structuur en organisatie zien er zeer vergelijkbaar uit, wat bevestigt dat deze mini-hersenen een nuttig hulpmiddel kunnen zijn om HD in een schaaltje te bestuderen.

Het opnemen van bloedvaten in laboratoriummodellen van de hersenen is vooral belangrijk om te begrijpen hoe verschillende soorten moleculen, waaronder medicijnen, vanuit de bloedbaan naar verschillende delen van de hersenen kunnen oversteken.

Omdat mini-hersenen worden gevormd uit stamcellen, kan het team van Alice ze ontwerpen met stamcellen van mensen met verschillende hersenziekten. Ze laat voorbeelden zien van modellen van verschillende soorten dementie en legt uit hoe elk mini-breinsysteem kenmerken van elke ziekte nabootst.

Het was voor HD-onderzoekers een uitdaging om hersenachtige kenmerken, vooral de vasculatuur, in een schaaltje te reproduceren op een manier die efficiënt is qua middelen, dus er is wat enthousiasme over het hebben van een scherper gereedschap in onze kist.

Vincent Dion – CRISPR-nickases gebruiken om uitgebreide CAG-herhalingen te laten krimpen

Onze volgende spreker is Alvaro Murillo Bartolome, die werk presenteert uit het lab van Vincent Dion aan de Cardiff University. Ze proberen te begrijpen of ze de CAG-herhaling die HD veroorzaakt genetisch kunnen corrigeren met behulp van een op CRISPR gebaseerd systeem.

Hun aanpak maakt gebruik van een molecuul dat kleine sneetjes (nicks) veroorzaakt in één streng van het DNA bij de CAG-herhaling. In theorie zal dit ervoor zorgen dat het DNA samentrekt, omdat DNA, net als spaghetti, niet gebroken wil worden.

Klooien met DNA op deze manier brengt veel risico’s met zich mee – mogelijk het uitbreiden van herhalingen, het introduceren van fouten elders of andere bijwerkingen. We moeten er absoluut zeker van zijn dat CRISPR en andere DNA-bewerkingstools de zaken niet verergeren, dus elk experiment moet zorgvuldig gecontroleerd worden.

Om dit punt te onderstrepen, liet Alvaro (veel!) artikelen zien van andere groepen waar experimenteel bewijs veiligheidsrisico’s aan het licht bracht. Die benaderingen veroorzaakten sneetjes in beide strengen van het DNA, terwijl hun aanpak zich op slechts één streng richt.

In hersencellen gemaakt van stamcellen suggereren de gegevens van Alvaro dat hun verbinding inderdaad in staat is om inkrimping van de CAG-herhaling te veroorzaken. Spannend potentieel! Maar de echte magie zou komen van het weten of ze deze inkrimpingen bij dieren kunnen opwekken. Dus gingen ze over op muizen die HD modelleren.

Ze brachten hun DNA-inkervende molecuul in de hersenen van deze HD-muizen met behulp van een onschadelijk virus. Normaal gesproken zouden we verwachten dat de CAG-herhaling na verloop van tijd groter wordt naarmate de muizen ouder worden. En dit is precies wat ze zien bij de muizen die het medicijn niet kregen.

Bij de dieren die behandeld werden met hun verbinding (een nickase genoemd), zien ze nog steeds wat uitbreidingen, maar ze zien ook inkrimpingen tot CAG-aantallen die geen ziekte veroorzaken. Spannend potentieel! Maar het is de moeite waard om te benadrukken dat er nog steeds enkele uitbreidingen waren.

Dat experiment werd uitgevoerd waarbij het nickase-medicijn werd toegediend voordat de HD-muizen symptomen vertoonden. Vervolgens voegden ze hun nickase toe nadat de dieren symptomatisch waren. In dit geval waren er nog steeds enkele uitbreidingen en enkele inkrimpingen.

Ze keken ook naar hoe het medicijn de moleculaire aspecten van HD bij muizen beïnvloedde. In het striatum, de hersenregio die het meest door HD wordt aangetast, nam het aantal HTT-eiwitklontjes aanzienlijk af bij dieren die behandeld waren met hun DNA-inkervende molecuul.

We weten dat HD het “transcriptoom” beïnvloedt, de hele bibliotheek van RNA-berichten die binnen een organisme worden gemaakt, oftewel welke genen aan- en uitgezet worden. Bij HD raakt dit evenwicht na verloop van tijd steeds meer verstoord. Dieren die behandeld werden met hun DNA-nickase-medicijn hadden minder verstoorde genetische berichten.

Daarna gingen ze over op gedragsexperimenten: kijken of hun DNA-inkervende medicijn de coördinatieproblemen kon verbeteren bij muizen die HD modelleren. De muizen die met de nickase werden behandeld, presteerden meer vergelijkbaar met dieren zonder het gen voor HD, wat suggereert dat het potentieel heeft voor gedragsverbeteringen.

Alvaro merkte een grote uitdaging op bij het overbrengen van deze technologie naar mensen: er zouden 2 afzonderlijke virussen nodig zijn, in plaats van de 1 die ze in dierstudies konden gebruiken. De zorg is dat grotere hoeveelheden virussen, zelfs onschadelijke, een immuunrespons kunnen opwekken.

Om dit mogelijke veiligheidsprobleem te overwinnen, zullen ze een aanpak met 2 virussen testen in diermodellen. De zaal gonst over deze veelbelovende therapeutische weg, en je kunt er zeker van zijn dat een zaal vol met 450 HD-onderzoekers de uitdaging zal aangaan!

Gregory L. Verdine – Het “onbehandelbare” behandelen door te leren van de natuur

Na een korte koffiepauze is onze volgende spreker Gregory Verdine van Harvard. Hij hoopt onze ogen te openen voor een nieuwe weg in de ontdekking van medicijnen. Een ambitieus doel!

Hij begint met te definiëren waar de doelwitten voor medicijnen zich bevinden – binnen of buiten de cel. Doelwitten buiten de cel zijn het meest “behandelbaar”, maar maken slechts ongeveer 10% van de doelwitten uit, terwijl 90% van wat we willen raken zich binnen de cel bevindt. Grotendeels werden deze doelwitten als “onbehandelbaar” beschouwd.

Gregory vraagt: hoe kunnen we het onbehandelbare behandelen? Hij merkt op dat veel van de meest succesvolle innovaties op het gebied van medicijnen zaken hebben nagebootst die op natuurlijke wijze zijn geëvolueerd, zoals antilichamen en virussen. Deze succesvolle medicijnen zijn via reverse engineering uit de natuur gehaald en vervolgens via forward engineering aangepast om ziekten te behandelen.

Om deze vraag te beantwoorden, keek Gregory naar wat er in de natuur gebeurt. Binnen de cel zijn er eiwitten die het celmembraan overspannen. Interessant genoeg hebben ze allemaal dezelfde vorm – een spiraalvormig ding dat een alfa-helix wordt genoemd.

Om zijn eigen alfa-helices te maken, heeft Gregory kleine stukjes genetisch materiaal moleculair aan elkaar “geniet”. Als proof-of-concept (om aan te tonen dat deze aanpak zou kunnen werken), richtte hij zich eerst op een gen dat verschillende soorten kanker reguleert.

Tot nu toe vertoont een kandidaat-medicijn dat op deze manier is ontdekt “buitengewone klinische reacties”. Het heeft zojuist een versnelde goedkeuring gekregen voor een breed scala aan kankers die door een specifiek gen worden veroorzaakt. Dit zou al in 2027 beschikbaar kunnen zijn via de FDA – bemoedigend!

Gregory gaat diep in op een specifieke klasse moleculen die als onbehandelbaar worden beschouwd omdat ze allemaal erg plat zijn. In de natuur zijn er echter nog steeds verbindingen die zich aan deze ultraplatte moleculen binden. En Gregory is dat allemaal aan het uitzoeken.

Biologische moleculen kunnen om verschillende redenen “onbehandelbaar” zijn, zoals “platheid”, de moeilijkheid van twee moleculen om te binden, of energie. De groep van Gregory heeft veel van deze uitdagingen overwonnen door naar de natuur te kijken.

Gregory doet zelfs experimenten tussen verschillende soorten in zijn rol bij het bedrijf LifeMine, waar ze de genetica van schimmels ontcijferen om vorderingen te vinden voor “onbehandelbare” doelwitten.

Nu gaat hij over op het goede werk – de ziekte van Huntington! Wanneer we ASO’s (een type genetisch medicijn) aan cellen toevoegen, binden ze zich aan een RNA-bericht en worden ze herkend door een reeks moleculen, wat uiteindelijk leidt tot het verlagen van de HTT-eiwitniveaus.

Gregory is geïnteresseerd in de meervoudige interacties van het ASO-pakket en hoe het op moleculair niveau in ingewikkeld detail gebonden is, om het ontwerp van medicijnen te verbeteren.

Zijn benaderingen hebben het potentieel om te bepalen op welk HTT-gen deze ASO’s zich richten – bijvoorbeeld alleen op de uitgebreide kopie van HTT. Hij gaat in op details over de Wave Life Science-studie, die deze aanpak gebruikt om alleen de uitgebreide kopie van HTT te verlagen.

Samenvattend zegt Gregory dat dit allemaal mogelijk is door reverse engineering van wat al door de natuur is gemaakt.

Aseem Z. Ansari – Kleine moleculen die zich richten op ziekteveroorzakende DNA-herhalingen

Onze spreker nu is Aseem Ansari van het St. Jude Children’s Research Hospital, die zijn werk deelt over het aanpakken van herhalingsuitbreidingen. Ook hij wendt zich tot de natuur om betere manieren te vinden om medicijnen voor ziekten te ontwikkelen.

De meeste huidige behandelingen voor ziekten zijn ontworpen om zich op eiwitmoleculen te richten en hun werking te veranderen. Aseem is geïnteresseerd in het richten van medicijnen op genetisch materiaal (DNA en RNA) in plaats daarvan.

Normaal gesproken ontwerpen wetenschappers medicijnen die zich richten op genetisch materiaal met behulp van ANDERE door de mens gemaakte stukjes genetisch materiaal zoals ASO’s. Dit is effectief, maar een hele klus om het te krijgen waar het nodig is, vooral in de hersenen, dus deze medicijnen worden vaak via een ruggenprik of andere invasieve procedures toegediend.

Medicijnen met kleine moleculen zijn in plaats daarvan een aantrekkelijke aanpak. Omdat ze klein zijn, kunnen ze veel gemakkelijker door het lichaam reizen naar de plek waar ze moeten werken, en ze kunnen aan mensen worden gegeven als pillen of andere toegankelijkere vormen.

Aseem werkt aan het maken van medicijnen met kleine moleculen voor herhalingsziekten zoals HD. Zijn team heeft een andere herhalingsziekte bestudeerd, genaamd Friedreichse ataxie, die ontstaat door een verlenging van GAA-herhalingen.

Ze hopen kleine moleculen te maken die zich binden aan genetisch materiaal en machines om te veranderen welke genen aan- of uitgezet worden. Hun medicijnen zijn eigenlijk twee moleculen die aan elkaar zijn gekoppeld, zodat ze 2 taken kunnen uitvoeren: naar de juiste plek gaan en een eiwit genaamd BRD4 meebrengen dat genetische aan/uit-schakelaars reguleert.

De moleculen van Aseem kunnen zich verplaatsen naar vloeistofachtige structuren (druppeltjes) in cellen waar genregulatie plaatsvindt, wat goed nieuws is. Elke helft van het tweedelige molecuul kan dit niet alleen, maar samen kunnen ze op de juiste plek komen, de BRD4 meenemen en aan de slag gaan.

Ze hebben hun medicijn getest in verschillende soorten cellen in een schaaltje, waaronder cellen van mensen met Friedreichse ataxie. Het medicijn lijkt naar verwachting te werken en de genexpressie te veranderen. Nu zijn ze geïnteresseerd in het toepassen van deze technologie en aanpak op andere herhalingsziekten.

Ze werken aan het aanpakken van de CTG-herhalingen bij een ziekte genaamd Fuchs-dystrofie, die de ogen van mensen aantast. In verschillende laboratoriummodelsystemen zijn hun moleculen in staat om te veranderen hoe genen aan- of uitgezet worden en helpen ze om kenmerken van deze ziekte te behandelen.

De DNA-streng tegenover een CTG-herhalingsstuk bevat eigenlijk een CAG-herhaling. Aseem is benieuwd of zijn platform gebruikt kan worden om de CAG’s in het HTT-gen aan te pakken, specifiek het uitgebreide HTT dat het langere CAG-stuk heeft.

Beatriz Osuna – RNA trans-splicing om het HTT-bericht te herstellen

De laatste presentatie voordat we pauzeren voor de lunch is van Beatriz Osuna van Tacit Therapeutics. Dit bedrijf heeft een RNA-bewerkingstechnologie ontwikkeld en heeft deze onlangs toegepast op HD. Ze denken dat dit een vette manier zou kunnen zijn om de uitgebreide CAG-reeks in het HTT-gen te “corrigeren” bij mensen met HD.

Hun RNA-technologie is verpakt in een onschadelijk virus en verandert de manier waarop RNA wordt verwerkt door een type celmachine genaamd splicing. Ze gebruiken een op AI gebaseerd platform om een enorme hoeveelheid moleculen te screenen om uit te zoeken welk RNA het beste is voor een bepaalde toepassing of ziekte.

In het geval van HD zoeken ze naar RNA’s die zouden werken om het HTT RNA-berichtmolecuul te “bewerken”, om het CAG-aantal omlaag te brengen, wat dan gebruikt kan worden om het normale HTT-eiwit te maken zonder zo’n grote uitbreiding.

Uit tienduizenden mogelijke RNA’s heeft het Tacit-team de potentiële kandidaat-medicijnen in celexperimenten teruggebracht tot een kleinere groep van slechts drie, die ze vervolgens hebben getest in muismodellen van HD.

Ze beoordeelden hoe goed deze moleculen het aantal CAG-herhalingen veranderden in zowel cellen als muizen met behulp van aangepaste genetische uitlezingen in het lab. Een van hun moleculaire ontwerpen vertoonde goede bewerking, waarbij de CAG’s werden verminderd.

Ze keken door de hele hersenen van de muizen die ze behandelden en zagen gelukkig goede niveaus van RNA-herstel in het striatum, een diep deel van de hersenen dat een van de meest aangetaste regio’s bij HD is.

Ze zagen niet alleen dat RNA-berichten werden hersteld om minder CAG’s te bevatten, maar ze zagen ook dat het HTT-eiwit dat van deze berichtsjablonen werd gemaakt, was hersteld, gebaseerd op een speciale moleculaire decoratie die tijdens het herstelproces was toegevoegd.

Het medicijn lijkt veilig te zijn en de hersenen van de muizen niet te beschadigen. Het verandert ook niet drastisch welke genen aan- of uitgezet worden, wat Tacit een goed teken vindt dat hun belangrijkste molecuulontwerp beperkte off-target effecten heeft.

Er waren echter enkele off-target effecten (wanneer een medicijn andere biologische paden verandert), vooral rond hoe andere RNA-berichtmoleculen worden verwerkt. Tacit maakt zich hier niet al te veel zorgen over, omdat ze klein zijn en niet geacht worden te veranderen hoe eiwitten worden gemaakt, waardoor ze naar verwachting veilig zijn.

Tacit is druk in het lab bezig met het testen van hun moleculen in verschillende HD-modellen en voert robuustere studies uit om te beoordelen hoe goed deze potentiële medicijnmoleculen worden verdragen en afgebroken. We houden onze ogen open voor toekomstige updates!

Dat was het voor vanochtend. We gaan lunchen en even afkoelen voordat we terugkomen met updates over de laatste sessie presentaties vanmiddag. Blijf kijken.

Jim Gusella – Nieuwe inzichten uit genetische modificatoren van de aanvang van HD

De (laatste) middagsessie van vandaag zal zich richten op menselijke genetica en biomarkers. Sprekers zullen praten over de genetica achter het begin van de symptomen, en dingen die we kunnen meten om HD te volgen en te begrijpen of medicijnen werken.

Onze eerste spreker is Jim Gusella van de Harvard Medical School/MGH. Hij speelde een grote rol bij de ontdekking van het HD-gen en merkt op dat niets van dit werk mogelijk zou zijn zonder de vele mensen uit HD-families die bloed en hersenweefsel hebben gedoneerd.

Jim herinnert ons aan de genoombrede associatiestudies (GWAS) die hielpen bij het identificeren van kleine genetische veranderingen die kunnen versnellen of vertragen wanneer HD-symptomen beginnen. Ongeveer de helft van die genen is gerelateerd aan DNA-herstel, en de andere helft heeft totaal andere functies.

GWAS-studies and andere ontdekkingen met betrekking tot de lengte van de CAG-herhaling en hoe deze de ziekte kan aansturen, leidden tot de huidige theorieën over hoe somatische instabiliteit een rol speelt bij HD. Die ontdekkingen hebben direct geleid tot ideeën die vandaag de dag richting klinische studies gaan.

We hoorden gisteren dat 150 CAG’s een drempel kunnen zijn voor het verlies van neuronen bij HD, maar Jim stelt dat het verlies van functie binnen circuits, voorafgaand aan celverlies, ook erg belangrijk is om te bestuderen en aan te pakken met therapieën.

Hij merkt op dat veel van de genetische modificatoren die door zijn groep en anderen zijn ontdekt, effecten kunnen hebben op de snelheid van CAG-herhalingsuitbreiding, de drempel voor toxiciteit, de schade die optreedt binnen cellen, of de schade die optreedt binnen circuits wanneer cellen ziek zijn of verloren gaan.

Hij deelt verschillende vignetten uit zijn lab – experimentele verhalen waarvan hij hoopt dat ze zullen leiden tot antwoorden op vragen in het HD-veld.

Eén vraag die Jim wil stellen gaat over de timing van genetische modificatoren. Wanneer we mensen en menselijk weefsel analyseren, kijken we naar een momentopname van één periode van het HD-traject van een persoon. Het kan bijzonder moeilijk zijn om mensen statistisch te vergelijken die verschillende leeftijden en stadia van HD hebben.

Het lab van Jim heeft nieuwe statistieken ontwikkeld die helpen om het meeste uit de menselijke gegevens die we hebben te halen, door groepen en leeftijden zo op elkaar af te stemmen dat nieuwe genetische modificatoren kunnen worden geïdentificeerd die relevanter zijn in vroege of latere stadia van de ziekte, of binnen specifieke populaties hersencellen.

Een tweede vraag die zijn lab stelt is hoe kleine variaties binnen het huntingtine-gen zelf de leeftijd kunnen veranderen waarop HD-symptomen beginnen. Door zijn geavanceerde analyses toe te passen, vinden ze zeldzame genetische mutaties die veranderingen in specifieke symptomen aansturen, zoals bij beweging of denken.

Op basis van een schat aan menselijke genetische gegevens kunnen ze subpopulaties van mensen met HD identificeren (bijvoorbeeld mensen van Europese afkomst) die specifieke modificatoren hebben die ofwel veranderingen in motoriek of cognitieve verwerking aansturen. Erg gaaf voor de ontwikkeling van medicijnen die zich op specifieke aspecten van HD willen richten.

Een derde vraag die het lab van Jim stelt is of de ene genetische modificator de andere kan beïnvloeden. Combinaties van twee kleine genetische veranderingen kunnen een vermenigvuldigd effect hebben op de leeftijd waarop symptomen optreden, of totaal andere gevolgen hebben dan elke kleine verandering alleen.

Jim praat over de noodzaak om de combinaties van verschillende modificatoren uit te werken, aangezien onderzoekers de functie van combinaties niet kunnen afleiden op basis van wat elk afzonderlijk doet. Een behoorlijke puzzel om te ontrafelen!

Een andere vraag die hij kan stellen is of we nieuwe genetische modificatoren kunnen identificeren bij mensen die een modificator HEBBEN waarvan verwacht wordt dat deze hun aanvangsleeftijd verandert, maar dat gebeurt niet. Kijken naar “outliers” – mensen die niet in de verwachte statistische curves passen – kan nieuwe potentiële paden en doelwitten voor medicijnen aan het licht brengen.

We weten bijvoorbeeld dat mutaties in een gen genaamd PMS1 meestal een veel eerdere aanvang van HD veroorzaken – maar niet altijd. Bij die individuen kunnen meer statistische methoden worden toegepast om te begrijpen waarom, en dit terug te voeren naar extra genen om te verkennen – een daarvan (BRCA2) duikt ook op bij borstkanker!

Jim benadrukt dat veel van deze gegevens erg nieuw zijn en verder uitgewerkt moeten worden. We vinden het geweldig als wetenschappers werk in uitvoering delen, zodat anderen kunnen inspringen en meer experimenten en modellering kunnen doen om het te bevestigen!

Qingqin Serena Li & Sahar Gelfman – Hele-genoomgegevens doorspitten voor aanwijzingen over DNA-herstel

Nu een dubbeloptreden: Qingqin Serena Li van CHDI en Sahar Gelfman van het Regeneron Genetics Center zullen praten over hele-genoomsequencing-analyse – het lezen van alle letters binnen de DNA-code – inclusief de genetische veranderingen in DNA-herstelgenen.

CHDI voert de wereldwijde Enroll-HD studie uit die mensen met HD in de loop van de tijd volgt en ook monsters neemt van bloed en ruggenmergvloeistof (in de HDClarity-substudie).

Deze waardevolle studies hebben een enorme hoeveelheid gegevens verzameld die wetenschappers van over de hele wereld nu in staat stellen om gedetailleerde genetische informatie nauwgezet te vergelijken met gedetailleerde klinische informatie.

Onderzoekers kunnen nu vragen stellen over hoe zeer specifieke “mijlpalen”, zoals het bereiken van een bepaald niveau van bewegingsbeperking of cognitieve symptomen, gerelateerd zijn aan specifieke genetische veranderingen.

Het Regeneron Genetics Center heeft gewerkt aan het bevestigen van GWAS-gegevens en is nog dieper gedoken. In het bijzonder kijken ze naar gegevens van zeer zeldzame genetische variaties – die welke slechts bij een klein percentage van de populatie voorkomen – om hun effect te begrijpen op de leeftijd waarop HD-symptomen verschijnen.

Dit is historisch gezien moeilijk geweest, vooral bij een ziekte die al zeldzaam is, maar een combinatie van statistiek, rekenkracht, aanwijzingen uit eerdere HD-studies en een schat aan bereidwillige HD-deelnemers stelt hen in staat om te kijken naar hoe specifieke genetische veranderingen waarschijnlijk vroege en latere stadia van HD beïnvloeden.

Ze bestuderen ook “exosomen”, die je kunt zien als bubbeltjes die genetische informatie dragen. Deze worden gemaakt en afgegeven door verschillende soorten cellen en worden steeds vaker onderzocht als potentiële biomarkers.

De conclusie van deze complexe statistieken en genetica is dat we over steeds krachtigere hulpmiddelen beschikken waarmee HD-wetenschappers dieper kunnen duiken in de relatie tussen genen en symptomen die in de kliniek worden waargenomen.

Deze presentaties zijn ook een belangrijke herinnering aan de bijdragen die de HD-gemeenschap levert aan het bevorderen van HD-onderzoek. Zonder HD-families die bijdragen aan GWAS-studies en trials zoals Enroll-HD en HD-Clarity, zou wat we uit de laatste paar presentaties weten niet mogelijk zijn geweest. BEDANKT!

Evan Eichler – Structurele variatie en verborgen genetisch risico

De volgende presentatie is van Evan Eichler van de University of Washington. Hij is geen HD-onderzoeker, maar bestudeert structurele variatie in genen – grote veranderingen zoals verwijderingen en vervangingen van vele letters – in tegenstelling tot de veranderingen van één letter waar andere sprekers naar hebben verwezen.

Deze grote veranderingen (50+ letters) zijn erg zeldzaam. Evan wijst erop dat veel van de technologieën die HD-onderzoekers gebruiken om veranderingen van één letter vast te leggen, echt grote missen. Goed nieuws echter: er zijn betere sequencing-technologieën ontwikkeld om dit beter te doen.

Het lab van Evan speelde een rol bij het opvullen van de gaten in het langlopende menselijke genoomproject. We zijn nu op een punt waar je, als je genoeg tijd en middelen hebt, 99,9% van het genoom kunt ontleden – en dit blijft groeien.

Zijn groep heeft onlangs een CGG-triplet-herhalingsmutatie uitgewerkt die een zeldzame ziekte veroorzaakt genaamd het Baratela-Scott-syndroom. Dit is slechts één voorbeeld van hoe zijn technologie kan worden toegepast om geïndividualiseerde analyses van menselijke genomen uit te voeren ten behoeve van ultra-zeldzame diagnostiek.

Ze kijken ook naar de evolutionaire geschiedenis met behulp van genetisch materiaal van niet-menselijke primaten zoals gorilla’s, gibbons en makaken. Hun algemene doel is om divers dierlijk en menselijk genetisch materiaal te gebruiken om de rijkdom van menselijke variatie en hoe deze ziekte aanstuurt beter te begrijpen.

Ze kunnen deze schat aan gegevens gebruiken om uit te zoomen en te kijken naar structurele varianten (grote genetische veranderingen) en hoe deze verschillen per geografie en raciale achtergrond. Een enorm percentage van de genetische veranderingen zijn grote, zoals verwijderingen en uitbreidingen (zoals we zien bij HD).

Hij kan gedetailleerde sequencing-gegevens gebruiken om terug te werken en genetische herhalingen te identificeren die risicofactoren vormen voor veelvoorkomende ziekten zoals hartfalen, wat vervolgens biologische verklaringen en nieuwe therapeutische doelwitten kan bieden.

Eén bron van zijn gegevens is een in de VS gevestigd onderzoeksprogramma genaamd All of Us, dat probeerde een extreem diverse groep Amerikanen te werven voor inclusief onderzoek naar genetica en medische dossiers. De onderzoekers zochten naar diversiteit in raciale, sociaaleconomische, geografische en zeldzame ziektegroepen.

De analyses van Evan onthulden dat er sommige mensen zijn die CAG-herhalingen van HD-lengte hebben (40+), maar ze hebben geen symptomen en geen familiegeschiedenis van HD. Het zou interessant kunnen zijn om te bestuderen waarom deze mensen zo veerkrachtig zijn tegen symptomen!

Hij kan deze nieuwe methoden van genoomsequencing ook gebruiken om nieuwe soorten triplet-herhalingen te ontdekken en om nieuwe structurele varianten af te leiden – voorheen onbekende, grote genetische veranderingen – die zowel zeldzame als veelvoorkomende ziekten in specifieke populaties zouden kunnen veroorzaken.

Dit is allemaal mogelijk omdat nieuwe genetische sequencing-methoden zaken kunnen oppikken die voorheen werden gemist!

Paolo Beuzer – Een test om somatische expansie in levende cellen te volgen

De volgende is Paolo Beuzer van CHDI. Hij zal werk delen dat hij met verschillende medewerkers heeft gedaan aan een nieuwe test die kan helpen bij het bestuderen van somatische expansie in HD.

Hoewel somatische expansie een hot topic is in het HD-onderzoek, wijst Paolo erop dat er een paar knelpunten zijn bij het bevorderen van deze bevinding richting de ontwikkeling van medicijnen.

Veel van ons begrip van somatische expansie komt van post-mortem hersenmonsters. Maar we kunnen geen hersenmonsters nemen in een klinische studie om te testen of een medicijn de somatische expansie kan veranderen! We hebben manieren nodig om somatische instabiliteit in levende wezens te monitoren, idealiter niet te invasief.

Mismatches, de bubble-outs in het DNA die vaak voorkomen bij uitgebreide CAG’s, worden gerepareerd met nieuwe DNA-letters om de gaten die ze creëren op te vullen. Paolo suggereert dat we somatische expansie kunnen afleiden door te zoeken naar dit nieuw gesynthetiseerde DNA in de cel.

In een proof-of-concept experiment voeren de wetenschappers een speciaal type DNA-letter aan de neuronen, genaamd EdU (uitgesproken als E-D-U), die ze kunnen meten terwijl deze wordt gebruikt om deze gaten in de expansiebubbels in het HTT-gen op te vullen.

Dit experiment was een succes! Ze konden de EdU zien, maar alleen in het HTT-gen van cellen die HD modelleren, en niet in gezonde cellen. Het signaal werd duidelijker in de HD-celmodellen met steeds langere CAG-aantallen.

Ze keken ook waar EdU nog meer in het genoom werd toegevoegd tijdens reparatie. Ze vonden een goed signaal in reparatie-hotspots, wat suggereert dat deze nieuwe aanpak goed werkte. Paolo en zijn team hebben er nu vertrouwen in dat ze kunnen zien waar reparatie plaatsvindt, en daarom kunnen afleiden waar expansie is opgetreden.

Vervolgens keken ze hoe dit EdU-signaal zou veranderen als verschillende componenten van de DNA-reparatiemachines werden geblokkeerd, zoals MSH2, MSH3, MSH6 en PMS1 (allemaal bekend om hun invloed op de aanvangsleeftijd van HD-symptomen). Het reparatiesignaal van het HTT-gen werd beïnvloed door het blokkeren van deze genen, maar de andere reparatie-hotspots werden niet beïnvloed.

Dit is een interessante nieuwe manier om DNA-schadeherstel te meten. Eén conclusie is dat er veel meer succesvolle reparatiegebeurtenissen zijn dan gebeurtenissen waarbij de reparatie misgaat en de CAG-herhalingen verlengt. Goed om te weten dat de biologie meestal gewoon werkt!

Ze werkten ook samen met het lab van Veronica Brito, die eerder op deze conferentie een presentatie gaf. Dit systeem werkte ook in de modellen van haar lab – ze konden reparatie zien in sommige bloedcellen. Dit suggereert dat bloedmonsters van mensen met HD gebruikt zouden kunnen worden om somatische expansie te volgen.

Claudia Langenberg – Multi-omics en AI voor precisiegezondheid bij HD

De volgende presentatie is van Claudia Langenberg, die functies heeft in zowel Londen als Berlijn. Haar werk maakt gebruik van grootschalige gegevens op zowel moleculair als klinisch niveau om de effecten van genetica op cellen en organen bij verschillende ziekten te begrijpen.

Claudia onderstreept het feit dat nieuwe hulpmiddelen ons in staat stellen om genetica op grote schaal en als nooit tevoren te verbinden met menselijke gezondheidsmetingen en symptomen. Dit kan ons helpen ziekten te diagnosticeren en hun verloop te voorspellen.

De wetenschap bevindt zich de afgelopen ~10 jaar in de “big data”-fase, die in de wetenschap “omics” wordt genoemd. We hebben tonnen gegevens waar slimme wetenschappers zoals Claudia doorheen spitten met vette computertools om te zoeken naar trends en patronen die gebruikt kunnen worden om ziekten beter te begrijpen en misschien nieuwe medicijnen te ontwikkelen.

Een van de grootste en beste databases om de verbinding tussen genen en gezondheid te bestuderen is de UK Biobank. Grote farmaceutische bedrijven en academische wetenschappers hebben gegevens geanalyseerd om te proberen verbanden te vinden. Het probleem is dat biologie bloedje complex is, dus de trends zijn niet gemakkelijk te vinden.

Claudia laat ons een enorme dataset zien waarin de meeste ziekten geen signalen hebben in hun eiwithandtekeningen die robuust samengaan met de ziekte – dit is teleurstellend, maar er zijn andere datasets om te overwegen.

In plaats van eiwitten afzonderlijk te bekijken, kijken ze naar allerlei soorten uitlezingen – genetica, proteomics en andere gegevens, allemaal in combinatie. Dit wordt een multi-omics benadering genoemd. Met behulp van AI-tools kunnen ze trends en patronen naar boven halen die te ingewikkeld zijn om met reguliere statistische benaderingen te ontdekken.

Claudia en haar ijzersterke team hebben hun analyse toegepast om te zien hoe goed ze verschillende ziekten kunnen voorspellen op basis van alleen datapatronen. Ze hebben succes geboekt bij multipel myeloom, een vorm van bloedkanker, en breiden hun aanpak nu uit naar andere ziekten, waaronder de ziekte van Huntington.

Dit soort analyses is alleen mogelijk dankzij de tienduizenden mensen die deelnemen aan initiatieven voor gegevensverzameling. Deze databases worden echter gedomineerd door mensen van Europese afkomst, wat betekent dat deze trends mogelijk niet gelden voor mensen met een andere achtergrond.

Om deze uitdaging aan te gaan, zijn er voortdurende inspanningen om deze databases te diversifiëren met deelname van mensen van over de hele wereld. Hopelijk betekent dit dat onderzoek naar de relatie tussen genen en gezondheid in de toekomst inclusiever kan zijn.

Claudia heeft een bottom-up benadering toegepast om zeer zeldzame symptomatische waarnemingen te koppelen aan nieuwe genetische oorzaken. Ze past ook meta-analyses toe die bevindingen uit meerdere onderzoeken combineren voor een nog rijkere verzameling ‘big data’.

En dat was de bijeenkomst! Zoals altijd zijn we onder de indruk van de vernieuwing en de diversiteit aan ideeën die ons dichter bij behandelingen voor de ziekte van Huntington brengen. Samenvattende artikelen volgen nog, dus houd de site in de gaten!