Een achterstevoren verborgen boodschap in het HD-gen?
Rits je genen open! Een achterwaartse boodschap, verborgen in het ‘backup-DNA’ van het Huntington-gen… wat betekent het
Let op: Automatische vertaling – Mogelijkheid van fouten
Om nieuws over HD-onderzoek en trial-updates zo snel mogelijk onder zoveel mogelijk mensen te verspreiden, is dit artikel automatisch vertaald door AI en nog niet beoordeeld door een menselijke redacteur. Hoewel we ernaar streven om nauwkeurige en toegankelijke informatie te verstrekken, kunnen AI-vertalingen grammaticale fouten, verkeerde interpretaties of onduidelijke formuleringen bevatten.Raadpleeg voor de meest betrouwbare informatie de originele Engelse versie of kom later terug voor de volledig door mensen bewerkte vertaling. Als je belangrijke problemen opmerkt of als je een moedertaalspreker van deze taal bent en wilt helpen met het verbeteren van nauwkeurige vertalingen, voel je dan vrij om contact op te nemen via editors@hdbuzz.net
De dubbele helix van ons DNA bevat een reservekopie van elk gen. Soms produceert het backup-DNA verborgen ‘boodschappen’ die dingen in onze cellen kunnen veranderen. Onderzoekers hebben nu een boodschap ontdekt in de reservekopie van het Huntington-gen, die blijkbaar kan beïnvloeden hoeveel huntingtine-eiwit er wordt aangemaakt.
Rits je genen open!
Je hebt misschien wel eens gehoord van de term ‘dubbele helix’, gebruikt om het DNA te beschrijven waaruit onze genen bestaan. Maar wat betekent dat precies?
Nou, elk gen is een set instructies voor het maken van een eiwit. De instructies zijn ‘geschreven’ in een reeks ‘letters’ die we basen noemen. Elke base is een kleine chemische stof, en de basen zijn aan elkaar verbonden in lange strengen. De basen worden afgekort als A, C, G en T.
Een enkele streng klinkt niet echt als een dubbele helix – en dat komt omdat het DNA dat de instructies bevat voor het maken van eiwitten slechts de helft van het verhaal is. De basen in ons DNA willen van nature paren vormen als danspartners – A paart met T, en C paart met G.
Het is deze paring die DNA zijn dubbele helix structuur geeft. Elke base op de ‘werk’-streng lijnt op met een partner, en de partners vormen samen een andere streng. De twee strengen wikkelen zich om elkaar heen als een wenteltrap – en zo ontstaat de dubbele helix. De wetenschappelijke naam voor de werkstreng is de sense-streng; de andere wordt de anti-sense-streng genoemd.
Ons DNA is om twee redenen zo gerangschikt.
Ten eerste maakt het het kopiëren van DNA makkelijker wanneer cellen zich willen delen: het enige wat de cel hoeft te doen is het DNA in het midden openritsen zodat de strengen zich scheiden, en dan basen tegen de twee strengen gooien. De basen hechten zich aan hun partners, wat resulteert in twee exacte kopieën van de originele dubbele helix!
De tweede reden is dat als het DNA beschadigd raakt, de ‘reserve’ anti-sense streng kan worden gebruikt als backup-kopie om de cel’s DNA-reparatie-uitrusting te vertellen hoe het sense-DNA te repareren.
Anti-sense boodschappen
De anti-sense streng heeft duidelijk zijn nut. Maar tot voor kort dacht men dat al het belangrijke werk van het DNA werd gedaan door de sense-streng. Dat veranderde allemaal een paar jaar geleden toen wetenschappers ontdekten dat sommige genen nuttig DNA verborgen hebben in hun anti-sense strengen.
Dat is mogelijk omdat de twee strengen van ons DNA chemisch zeer vergelijkbaar zijn. Het belangrijkste verschil is dat de machinerie die het DNA leest slechts in één richting langs elke streng kan lopen, zoals auto’s die in tegengestelde richting rijden op de twee rijbanen van een weg. De sense- en anti-sense strengen worden in verschillende richtingen gelezen.
Wat bedoelen we met ‘nuttig DNA’? Wel, wanneer een cel een gen leest, wordt eerst een enkelstrengige kopie van het gen gemaakt. Deze kopie van het gen wordt gemaakt met chemicaliën die RNA worden genoemd, die zeer vergelijkbaar zijn met die in het originele DNA. De RNA-kopie wordt gebruikt door de eiwitbouwende machinerie van de cel. Het gebruik van deze kopieën van genen, in plaats van constant het originele gen te gebruiken, betekent dat het belangrijke DNA wordt beschermd tegen constant gebruik.
Historisch gezien dachten wetenschappers dat het RNA in cellen voornamelijk bestond uit deze kopieën van genen, of ‘boodschappen’ zoals ze ze noemden. Maar in de laatste jaren hebben we geleerd dat cellen vol zitten met RNA van allerlei verschillende types – niet alleen kopieën van genen die tot eiwitten zullen worden gemaakt, maar een verbijsterende reeks RNA in verschillende groottes en patronen, met functies die we niet volledig begrijpen. Sommige van deze RNA’s in de cel werden eigenlijk gemaakt van de anti-sense streng, in plaats van de sense-streng. Bij sommige genetische ziekten is een anti-sense boodschapmolecuul een oorzaak van schade.
Een anti-sense boodschap in het HD-gen
“Een paar jaar geleden ontdekten wetenschappers dat sommige genen nuttig DNA verborgen hebben in hun anti-sense strengen.”
Prof. Russell Margolis is een Huntington-onderzoeker aan de Johns Hopkins University, met interesse in anti-sense boodschappen, dus besloot hij te kijken naar de anti-sense streng van het gen dat HD veroorzaakt. Het gen, HTT genoemd, is een recept voor het huntingtine-eiwit. Bij mensen met HD, of die het zullen krijgen, heeft een stuk aan het begin van het gen meer dan het gebruikelijke aantal herhalingen van de sequentie CAG.
Het uitvogelen van de anti-sense sequentie voor het HTT-gen is vrij eenvoudig, omdat we de sequentie van de sense-streng al kennen, en we weten dat de basen van DNA alleen op specifieke manieren kunnen paren. Bijvoorbeeld, waar de sense-streng C-A-G-C-A-G-C-A-G enzovoort leest, moet de anti-sense streng C-T-G-C-T-G-C-T-G lezen, als je achterwaarts leest en overschakelt naar de tegenovergestelde gepaarde basen.
Met behulp van hersenweefsel gedoneerd door Huntington-patiënten, onderzocht Margolis of er een anti-sense boodschap van het HTT-gen aanwezig was. Hij ontdekte dat dit zo was – en hij vond het ook in hersenen die gedoneerd waren door mensen zonder HD.
Margolis noemde de anti-sense HTT-boodschap HTTAS – kort voor huntingtine anti-sense.
Bij het raadplegen van computerdatabases van alle bekende eiwitten, ontdekte Margolis dat HTTAS geen recept was voor een bekend eiwit. Hoewel we niet zeker kunnen zijn, betekent dat waarschijnlijk dat de HTTAS-boodschap wel in cellen aanwezig is, maar niet zo ver komt dat het de cel aanzet tot het maken van een eiwit. Maar zoals we nu weten, kunnen anti-sense boodschappen soms zelf dingen doen. Dus ging Margolis op zoek naar wat het HTTAS-boodschapmolecuul doet in cellen, als het al iets doet.
Wat doet de boodschap?
Verrassend genoeg, hoewel de HTTAS-boodschap in alle hersenen werd gevonden, waren de niveaus lager in de HD-hersenen, wat suggereert dat iets in HD-hersenen de hoeveelheid HTTAS-boodschap vermindert. En hoe langer de CAG-herhalingslengte, hoe minder anti-sense boodschap er was.
En andersom? Kan het anti-sense boodschapmolecuul het voorwaarts-lezende HTT-gen beïnvloeden? Het lijkt er wel op. Werkend met cellen in het lab, gebruikte Margolis’ team een chemische schakelaar om te voorkomen dat de cellen de HTTAS-boodschap produceerden. Die cellen produceerden meer van de voorwaarts-lezende huntingtine-boodschap.
Dat leek allemaal logisch – in cellen met een verlengde CAG-herhaling is er minder HTTAS (de anti-sense boodschap). Omdat HTTAS het effect heeft om de niveaus van HTT te verlagen, verhoogt het verminderen van HTTAS de niveaus van HTT.
Een kink in de kabel
Die verklaring werkt op zich, maar als het waar is zouden we verwachten dat de hersenen van mensen met HD over het algemeen meer HTT-boodschap hebben. Maar dat is niet wat we zien – alle hersenen hebben ongeveer dezelfde hoeveelheid HTT-boodschap, ongeacht of de eigenaar HD had.
Duidelijk – zoals vaak het geval is – gebeurt er iets anders in patiënthersenen dan wat werd gezien in het lab.
Door meer experimenten met cellen met verschillende CAG-herhalingslengtes, kon Margolis aantonen dat, naast een effect van HTTAS op HTT-niveaus, het HTT-gen ook effecten heeft op zichzelf – en die effecten waren precies het tegenovergestelde van de effecten van HTTAS.
Dus bij iemand met een verlengde CAG in het HTT-gen, is er minder van de HTTAS-boodschap, waardoor de niveaus van de HTT-boodschap toenemen. Maar tegelijkertijd werkt het verlengde HTT-gen om de niveaus van zijn eigen boodschap te verlagen.
Over het geheel genomen heffen de twee effecten elkaar op, en blijven de HTT-boodschapniveaus hetzelfde!
Zou de anti-sense boodschap toch nuttig kunnen zijn?
Dat klinkt als een ingewikkelde manier om terug te komen waar we begonnen. Hebben deze ontdekkingen ons dan iets nuttigs verteld?
Hoewel de twee effecten die Margolis heeft aangetoond elkaar normaal gesproken opheffen, is het theoretisch nog steeds mogelijk dat ze afzonderlijk kunnen worden gemanipuleerd om voordelen te behalen.
Aangezien de HTTAS-boodschap de niveaus van HTT-boodschap verlaagt, zou het kunstmatig verhogen van HTTAS-niveaus de productie van het schadelijke huntingtine-eiwit kunnen verminderen. Dat zou gunstige effecten kunnen veroorzaken vergelijkbaar met wat is gezien bij ‘gen-silencing’ behandelingen in diermodellen van de ziekte van Huntington.
Dus wat dit werk toevoegt is nog een mogelijk doelwit: we kunnen ‘het verhogen van huntingtine antisense boodschap’ toevoegen aan onze lijst van mogelijke manieren om de gezondheid van cellen bij de ziekte van Huntington te verbeteren.
Dit is werk in een zeer vroeg stadium dat waarschijnlijk niet snel tot behandelingen zal leiden. De meer directe benaderingen van gen-silencing, waarover we eerder hebben geschreven, zullen zeker eerst worden getest bij menselijke patiënten.
Maar als het gaat om het ontwikkelen van behandelingen voor HD, helpt elk doelwit, en nu is er een nieuw potentieel doelwit: een verborgen boodschap, achterstevoren geschreven in ons DNA.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
