Een kaart door de tijd: het volgen van de ziekte van Huntington vanaf de geboorte in de hersenen

Een nieuwe studie in muismodellen onthult hoe de ziekte van Huntington (HD) de hersenontwikkeling verstoort over tijd, zelfs lang voordat symptomen verschijnen. Met behulp van geavanceerde sequencing-tools en ruimtelijke transcriptomics, een techniek die in kaart brengt waar in de hersenen genen worden geactiveerd, ontdekten onderzoekers vroege waarschuwingssignalen die kunnen helpen verklaren waarom sommige hersencellen kwetsbaarder zijn dan andere bij HD.

Waarom dit belangrijk is

We weten dat HD wordt veroorzaakt door een herhaling van genetische letters die C-A-G spellen in het huntingtin-gen. Mensen die geen HD zullen ontwikkelen hebben 35 of minder CAG’s, terwijl mensen die HD ontwikkelen 36 of meer hebben.

En hoewel elke cel deze genetische spelfout draagt, worden bepaalde hersencellen veel harder getroffen, waardoor ze vroeg sterven. Wat we nog niet volledig begrijpen is waarom die cellen kwetsbaarder zijn, of wat er mogelijk stilletjes in de hersenen gebeurt lang voordat symptomen verschijnen om ze kwetsbaarder te maken.

In een nieuwe studie, geleid door Dr. Leslie Thompson en Dr. Mara Burns aan de University of California Irvine, dook het team in dat mysterie. Ze gebruikten een krachtige combinatie van technieken genaamd “ruimtelijke transcriptomics” en “enkelcellige sequencing”.

Ruimtelijke transcriptomics klinkt fancy (en dat is het ook!), maar de naam geeft ons aanwijzingen over wat het doet. Het brengt ruimtelijk transcripten in kaart, of de korte genetische boodschappen die worden gemaakt van DNA voordat ze veranderen in eiwit, op een hersenmonster. Het kan dus worden gebruikt om te laten zien waar genetische boodschappen zich bevinden op een afbeelding van de hersenen. De onderzoekers gebruikten deze techniek om veranderingen in kaart te brengen gedurende de levensduur van muizen die HD modelleren.

Enkelcellige sequencing kijkt naar de genetische boodschappen binnen een monster in elke individuele cel. Beide technieken geven een schat aan gegevens en helpen een gedetailleerde kaart te maken van wat er in de hersenen gebeurt door HD.

Interessant genoeg vonden ze enkele verrassingen! Hun werk suggereert dat veranderingen in genactiviteit beginnen vanaf de geboorte en evolueren op een celtype- en regiospecifieke manier, waarbij vooral het striatum (centrale hersenregio die beweging, motivatie en emotie controleert) en de cortex (buitenste gerimpelde deel dat dingen zoals waarneming, beweging en planning controleert) worden beïnvloed. Deze twee hersenregio’s worden zwaar getroffen door HD. Meer weten over wanneer en hoe veranderingen plaatsvinden in deze hersenregio’s kan ons helpen het mysterie van selectieve kwetsbaarheid bij HD te begrijpen.

De kwetsbare zones van de HD-hersenen: striatum en cortex

We weten dat HD niet alle hersencellen gelijk beïnvloedt. Sommige celtypen, zoals gliacellen die neuronen ondersteunen, zijn niet kwetsbaar voor de dood op dezelfde manier als neuronen.

Maar zelfs neuronen zelf zijn selectief kwetsbaar. Sommige typen zijn bijzonder kwetsbaar voor de dood, terwijl andere verrassend veerkrachtig blijven, zelfs in late stadia. Onder de meest getroffen zijn medium spiny neuronen (MSN’s), die het grootste deel van het striatum uitmaken — een hersenregio die centraal staat in het coördineren van beweging, motivatie en leren.

MSN’s zijn kritieke “relaystations” in de hersencircuits, die dopaminesignalen doorgeven en motorische controle verfijnen. Bij HD zijn deze neuronen onder de eersten die veranderde functie tonen en uiteindelijk sterven. De nieuwe studie toont aan dat zelfs bij pasgeboren HD-muizen, MSN’s beginnen met abnormale genactivatie, inclusief verhoogde niveaus van identiteitsgenen zoals Drd1 en Tac1, die later afnemen. Dit suggereert dat de cellen mogelijk vroeg “overcompenseren” voordat ze instorten.

Ondertussen vonden de onderzoekers in de cortex, een andere hersenregio die hoger denken en besluitvorming regelt, verminderde expressie van Tcf4, een belangrijk genetisch knooppunt dat belangrijk is voor neuroonontwikkeling. Deze corticale veranderingen beginnen vroeg en blijven bestaan tijdens ziekteprogressie, wat suggereert dat HD ook subtiel kan verstoren hoe de cortex rijpt.

Een nieuw tijdperk van hersenkartering

Tot voor kort, als we wilden weten welke genen anders werden geactiveerd door HD, vertrouwden de meeste studies op een methode genaamd “bulk RNA-sequencing”. Deze techniek is krachtig, maar heeft een groot nadeel: om te meten welke genen worden aangezet, moeten wetenschappers eerst hersenweefsel vermalen. Dat betekent dat de genetische boodschappen van alle celtypen in het monster — kwetsbare en veerkrachtige neuronen, glia, en zelfs cellen van bloedvaten — door elkaar worden gemengd.

Bulk RNA-seq is een beetje zoals alle gesprekken in een stad opnemen, ze tegelijk opnemen en mengen in één audiotrack. Je hoort het algemene geluid, maar je kunt niet zeggen of het kwam van een leraar in een klaslokaal, een straatmuzikant op straat, of een kind op een speelplaats. Om dit te omzeilen gebruikten de onderzoekers in deze studie twee nieuwe benaderingen:

• Ruimtelijke transcriptomics: Deze methode is een grote stap voorwaarts omdat het genactiviteit meet terwijl de weefselplakjes intact blijven. Het is alsof je een vogelvluchtfoto van de hersenen neemt met gekleurde stippen die laten zien welke buurten “luid” of “stil” zijn in hun genetische activiteit. De resolutie vangt geen signalen van elke individuele cel, maar wel van groepen van tientallen cellen. Cruciaal is dat het de “waar”-informatie behoudt die bulk-methoden wissen.
• Enkelkern RNA-sequencing (oftewel snRNA-seq): Hier zoomen wetenschappers veel dichter in. In plaats van te werken met hele hersenplakjes, isoleren ze individuele cellen en lezen hun genetische activiteit één voor één uit. Dit onthult wie er spreekt in de stad van de hersenen — neuronen, astrocyten, microglia, of oligodendrocyten — en wat elk celtype zegt. Maar het nadeel is dat deze methode de ruimtelijke context verliest: je weet wie er praat, maar niet waar ze zich bevinden in de stad.

Door deze twee methoden te combineren op een tijdlijn van de HD-muizenlevensduur, kreeg het team het beste van beide werelden: de “waar” van ruimtelijke transcriptomics, en de “wie” van enkelcellige sequencing. Dit stelde hen in staat om een ruimtelijke kaart door de tijd te bouwen van hoe HD zich ontvouwt. Hiermee koppelden ze genveranderingen aan specifieke celtypen en hersenregio’s over drie stadia: geboorte, vroege symptomen en late ziekte. Deze benadering biedt meer nuance dan eerdere technieken en opent nieuwe mogelijkheden voor het begrijpen van complexe ziekten, zoals HD.

Belangrijkste bevindingen

• Reorganisatie vanaf het allereerste begin: Zelfs bij de geboorte tonen HD-muizen al veranderde genactiviteit. In het striatum waren mitochondriale genen (die energieproductie controleren) verstoord. In de cortex was een gen genaamd Tcf4, cruciaal voor hersenontwikkeling, verminderd. Dit kan beïnvloeden hoe corticale neuronen zich organiseren en verbinden.
• Veranderingen over tijd: MSN’s toonden vroege toenames in identiteitsgenen die helpen dit specifieke type neuron te definiëren. Over tijd lijkt deze trend te veranderen, en nemen identiteitsgeenniveaus af. De onderzoekers identificeerden andere veranderingen die kunnen bijdragen aan MSN-verslechtering, zoals mitochondriale tekorten, die lijken te ontstaan in het striatum voordat duidelijke symptomen optreden en zich verspreiden naar andere hersenregio’s.
• Communicatiestoring: Door cel-cel signaalpaden te onderzoeken, vond het team tijdsafhankelijke veranderingen in neuropeptide Y (NPY) signalering, die mogelijk betrokken is bij het balanceren van energiegebruik en neurongezondheid.

Vooruitkijken: nieuwe paden voor begrip en interventie

Deze studie biedt niet alleen een momentopname van de HD-hersenen, het biedt een time-lapse kaart van hoe dingen veranderen naarmate HD vordert. Door ruimtelijke en enkelcellige gegevens te combineren, toont het Huntington’s vroege invloed, mogelijk beginnend zo vroeg als de geboorte en langzaam opbouwend over tijd.

Het is echter belangrijk op te merken dat zelfs veranderingen die bij de geboorte worden geïdentificeerd niet betekenen dat de hersenen niet kunnen compenseren. Duidelijk kunnen ze dat wel! Mensen met het gen voor HD leven over het algemeen volledig gezonde levens gedurende decennia. Wat het zou kunnen betekenen is dat deze vroege, subtiele veranderingen deze cellen mogelijk opzetten voor gevoeligheid later die ze kwetsbaarder maakt voor de dood. Dus hoewel ze moleculaire aanvallen gedurende die decennia kunnen afweren, wordt het na verloop van tijd te veel.

Deze inzichten bieden verschillende lessen voor de HD-gemeenschap:

• Therapeutische timing: Als vroege genveranderingen bijdragen aan kwetsbaarheid, kunnen behandelingen gericht op het stabiliseren van hersenontwikkeling waardevol zijn, zelfs voordat symptomen verschijnen.
• Gerichte strategieën: Begrijpen welke cellen eerst veranderen, en hoe, kan helpen bij het ontwikkelen van preciezere therapieën. Sommige veranderingen kunnen vroeg beginnen maar worden gebalanceerd door de eigen compensatiemechanismen van de hersenen. Het bestuderen van deze natuurlijke verdedigingen kan nieuwe manieren onthullen om vanaf het begin terug te vechten.
• Biomarkerontwikkeling: Patronen zoals mitochondriale stress of Tcf4-downregulatie kunnen op een dag helpen het begin van de ziekte nauwkeuriger te identificeren.

Het belangrijkste is dat dit werk het groeiende belang benadrukt van big-data hersenkarteringstools, die onderzoekers helpen verder te gaan dan bulk-gemiddelden om echt te begrijpen wat er gebeurt in individuele cellen, in echt weefsel, door de tijd heen. Hoewel deze studie werd gedaan in een muismodel, legt het cruciale basis voor het begrijpen van de vroegste moleculaire rimpelingen van HD in de menselijke hersenen, en hoe we op een dag zouden kunnen ingrijpen voordat de kaart verandert.

Samenvatting

• Geavanceerde karteringstools: Het combineren van ruimtelijke transcriptomics en enkelcellige sequencing onthult zowel waar als welke cellen veranderd zijn bij HD.
• Vroege begin: Genactiviteitsveranderingen beginnen vanaf de geboorte bij HD-muizen, vooral in het striatum en de cortex, de meest getroffen hersenregio’s.
• Dynamische verschuivingen over tijd: Neuronen in kwetsbare regio’s tonen vroege overactivatie van identiteitsgenen die later afnemen naarmate de ziekte vordert.
• Energie- en communicatiefouten: Mitochondriale en neuropeptide signaalpaden zijn verstoord, wat de neurongezondheid beïnvloedt.
• Een blauwdruk voor vroege interventie: Deze bevindingen benadrukken dat subtiele, vroege levensveranderingen latere kwetsbaarheid kunnen vormgeven, wat toekomstige preventie- en therapiestrategieën kan leiden.

Meer leren

Origineel onderzoeksartikel, “Distinct molecular patterns in R6/2 HD mouse brain: Insights from spatiotemporal transcriptomics” (open access).