Een ondersteuningssysteem dat verkeerd gaat – gliacellen dragen bij aan HD-symptomen

Een nieuw onderzoek heeft een type hersencellen genaamd glia geïmpliceerd in de ontwikkeling van HD-symptomen. Normale muizen die werden geïnjecteerd met gliacellen die het gemuteerde huntingtine-gen droegen, ontwikkelden in de studie symptomen die geassocieerd zijn met HD. Interessant genoeg lijkt deze invloed beide kanten op te werken — een milde vermindering van ziektesymptomen werd gezien toen HD-muizen werden behandeld met normale gliacellen.

Het gaat niet alleen om de neuronen

Neuronen zijn de cellen in onze hersenen die elektrische signalen door ons lichaam sturen en ons in staat stellen alle wonderlijke dingen te doen die we kunnen doen—inclusief lezen, zoals je nu doet. Maar neuronen bereiken dit niet alleen. Andere cellen ondersteunen hen en stellen hen in staat goed te functioneren. De familie van gliacellen is een celgroep die essentieel is voor een goede neuronenfunctie.

Gliacellen bieden structurele ondersteuning voor neuronen, brengen hen voedingsstoffen en kunnen infecties afweren. Omdat neuronen afhankelijk zijn van deze gliacellen, is het logisch dat gliacellen een rol zouden kunnen spelen bij hersenziekten zoals HD, die het gevolg zijn van de vroege dood van neuronen. Recent werk voltooid door onderzoekers onder leiding van Dr. Steven Goldman suggereert dat gliacellen een rol kunnen spelen in de ontwikkeling van HD en nieuwe ideeën over behandelingen zouden kunnen bieden.

Chimerische glia

Menselijke gliacellen zijn complexer dan die van een muis. Dr. Goldman’s team maakt hier in het lab gebruik van door menselijke gliacellen te injecteren in een pasgeboren muis waarvan het immuunsysteem is onderdrukt. De complexere menselijke cellen overtreffen de muizencellen en worden het dominante type glia in het volwassen dier.

Dit experiment resulteert in de generatie van wat wetenschappers een chimera noemen, wat een dier is met cellen van twee soorten (in dit geval muis- en menselijke cellen).

Door gebruik te maken van de hardnekkigheid van de menselijke glia, transplanteerden onderzoekers menselijke gliacellen die waren gemanipuleerd om een gemuteerd HD-gen tot expressie te brengen in pasgeboren muizen. De menselijke gliacellen vervingen bijna alle muizengliacellen. Deze labtruc stelt onderzoekers in staat de impact van elk celtype afzonderlijk te bestuderen, hoewel het niet zou werken in de volledig ontwikkelde menselijke hersenen, voor zover we weten.

Muizen die werden geïnjecteerd met gemuteerde gliacellen vertoonden enkele HD-symptomen, waaronder verminderde coördinatie, zoals bepaald door de rotarod-test. De rotarod is in feite een muizenversie van een logrolwedstrijd. Muizen die waren geïnjecteerd met de HD-gliacellen vielen eerder van de rotarod dan onbehandelde muizen, wat suggereert dat ze minder gecoördineerd waren.

Goldman’s team was geïnteresseerd om te begrijpen hoe HD-gliacellen precies de functie van nabijgelegen neuronen verslechterden. Ze ontdekten dat HD-glia de prikkelbaarheid van de neuronen verhoogde, waardoor ze eerder berichten naar elkaar zouden sturen. Een beetje zoals wanneer de circuits van een computer overbelast raken en de computer crasht, kan een overgeprikkeld neuron een soort ‘hersencrash’ veroorzaken.

Conclusie – gemuteerde gliacellen veroorzaakten enkele HD-achtige problemen met neuronen die geen gemuteerd HD-gen hebben wanneer ze werden getransplanteerd in pasgeboren muizen. Dit toont aan hoe belangrijk glia zijn voor het gezonde functioneren van neuronen.

Hoe zit het met de andere richting?

Als de ongezonde gliacellen ziektesymptomen konden veroorzaken bij gezonde muizen, vroegen de onderzoekers zich vervolgens af: kunnen gezonde gliacellen muizen redden waarvan de neuronen het gemuteerde HD-gen tot expressie brengen? Onderzoekers onderzochten deze vraag met behulp van een muismodel van HD.

Dit muismodel dat door onderzoekers werd gebruikt heeft een ernstige en snel voortschrijdende vorm van de ziekte. In tegenstelling tot menselijke HD-patiënten, van wie de meesten decennia leven zonder symptomen, sterven deze muizen binnen enkele maanden. Om deze reden is het belangrijk voorzichtig na te denken over hoe deze resultaten zich zullen vertalen naar mensen—het enige dier dat echt HD krijgt!

Met deze voorzichtigheid in gedachten vertonen deze muizen wel enkele HD-achtige symptomen, en daarom gingen de onderzoekers na of het transplanteren van gezonde glia in pasgeboren HD-muizen die symptomen zou kunnen verlichten.

Bescheiden voordelen voor zieke muizen

Normale menselijke gliacellen werden geïnjecteerd in pasgeboren HD-muizen waarvan het immuunsysteem was aangetast. Het uitschakelen van het immuunsysteem van het dier is belangrijk om te voorkomen dat het lichaam de vreemde cellen die worden geïnjecteerd afstoot.

Zoals voorspeld vielen de dominante menselijke gliacellen de muizenhersenen binnen en werden het dominante type gliacel. De motorische vaardigheden van de HD-muizen die waren geïnjecteerd met gezonde menselijke gliacellen werden getest met behulp van de logrolwedstrijdtaak.

Op vier maanden leeftijd konden muizen die de menselijke gliacel-injectie hadden gekregen ongeveer 40 seconden op de boomstam blijven, terwijl hun niet-geïnjecteerde tegenhangers slechts enkele seconden konden volhouden. Een verbetering, maar geen van beide groepen muizen bleef zo lang op als niet-HD-muizen (bijna 230 seconden).

Naast het licht verbeteren van motorische vaardigheden verhoogde de transplantatie van gezonde gliacellen de levensduur van de muis enigszins. Zoals vermeld heeft dit muismodel van HD een snel voortschrijdende vorm van de ziekte — ze sterven op ongeveer vijf maanden leeftijd, terwijl normale muizen ongeveer twee jaar leven. Gemiddeld leefden HD-muizen die waren geïnjecteerd met menselijke gliacellen 12 dagen langer dan de onbehandelde muizen.

Deze verbeterde overleving is zeer interessante wetenschap, maar voldoet waarschijnlijk niet aan de krantenkoppen die suggereerden dat “Transplantaties van Gezonde Gliacellen de Symptomen van Huntington bij Muizen Voorkomen”. Om symptomen echt te ‘voorkomen’, zou je verwachten dat HD-muizen eruitzien als gezonde muizen, en dat doen deze zeker niet.

Deze ademloze berichten in de media kunnen zwaar zijn voor HD-families. Als je ze tegenkomt, onthoud dan HDBuzz’s Tien gouden regels voor het lezen van een wetenschappelijk nieuwsbericht.

Andere voordelen van gliacel-transplantaties

Hoewel de symptoomverlichting veroorzaakt door de injectie van normale menselijke GPC’s niet dramatisch was, is het duidelijk dat de gliacellen het waard zijn om onderzocht en begrepen te worden in de context van HD. In dat opzicht onderzochten de wetenschappers enkele van de effecten van glia-injecties op neuronen.

Gezonde gliacellen veroorzaakten een vermindering van de prikkelbaarheid van neuronen bij HD-muizen. Dit betekent dat de neuronen minder vaak zouden disfunctioneren bij die muizen die waren behandeld, wat leidde tot een beter functionerend zenuwstelsel. Door neuronen te helpen ontspannen en hun werk beter te doen, zouden glia neuronen gezond en functioneel kunnen houden voor langere tijd.

Coole wetenschap bevestigt het belang van glia

Het hierboven geschetste werk van de Goldman-groep suggereert dat de ondersteunende gliacellen in de hersenen heel goed zouden kunnen bijdragen aan HD-ziekteontwikkeling en dat gliacelvervanging een interessante nieuwe weg van wetenschappelijk onderzoek zou kunnen zijn.

De normalisatie van HD-symptomen nadat muizen waren behandeld met gezonde menselijke gliacellen was echter vrij mild, en moet worden onderzocht in andere langzaam voortschrijdende diermodellen voordat we erover denken dit bij mensen te proberen. Ten slotte is dit een studie van gezonde menselijke cellen die de hersenen van een pasgeboren muis met een ernstige HD-mutatie binnenvallen. Het is niet duidelijk hoe dit type behandeling zich zou vertalen naar menselijke patiënten—meer werk in grotere diermodellen is waarschijnlijk vereist voordat we menselijke toepassingen overwegen.

Over het geheel genomen onthullen deze resultaten dat de rol die gliacellen spelen bij HD interessanter is dan wetenschappers eerder dachten en het is de moeite waard om verder te onderzoeken om te begrijpen hoe ze bijdragen aan de ziekte.

Meer informatie

• Originele publicatie van de Goldman-groep (open access)