Hoeveel is te veel? Het verkennen van de toxische CAG-drempel in de hersenen bij de ziekte van Huntington

Medicijnonderzoekers zijn bijzonder geïnteresseerd in de herhalende C-A-G letters van de genetische code die leiden tot de ziekte van Huntington (ZvH). Het aantal CAG-herhalingen wordt in de loop van de tijd groter in kwetsbare hersencellen en kan de sleutel zijn voor het vertragen of stoppen van de ZvH. Veel wetenschappers vragen zich af wat er gebeurt met de symptomen van de ZvH als we deze uitbreiding stoppen. Recent werk van een groep in Londen onder leiding van Dr. Gill Bates onderzocht precies dit, om de drempel van CAG-herhalingen te definiëren die nodig zijn om de ziekte te veroorzaken. Laten we bespreken wat haar team heeft gevonden!

We zijn allemaal gewoon een alfabetsoep

De genetische code van elk levend organisme bestaat uit slechts 4 letters – C, A, G en T. Ze worden op verschillende manieren gecombineerd om elk gen in ons lichaam te maken. Dat is veel diversiteit voor slechts 4 letters!

Binnen het huntingtine-gen dat leidt tot de ZvH is er een reeks herhalende C-A-G letters. Mensen met de ZvH worden geboren met 36 of meer CAG-herhalingen in het huntingtine-gen. Naarmate een persoon ouder wordt, weten we dat het aantal CAG-herhalingen in sommige cellen kan verschuiven en wankelen, en in de loop van de tijd groter kan worden.

Deze voortdurende CAG-uitbreiding wordt “somatische instabiliteit” genoemd. Dit gebeurt specifiek in hersencellen die beschadigd zijn door de ZvH. Het is belangrijk op te merken dat de CAG-herhalingsgrootte relatief stabiel is in bloed. Dus een bloedtest die 42 CAG’s laat zien op 18-jarige leeftijd zal zeer waarschijnlijk nog steeds 42 CAG’s laten zien op 50-jarige leeftijd. Maar de hersencellen van die persoon kunnen meer dan 100 CAG-herhalingen hebben, en enkele kunnen zelfs 200 herhalingen of meer hebben.

Uitbreidingen kunnen de sleutel zijn

Sommige wetenschappers denken dat het voorkomen van de toename van CAG-herhalingen in de hersenen de sleutel kan zijn om de ZvH volledig te stoppen. Maar niemand weet hoeveel CAG’s te veel zijn in de hersenen, of op welke leeftijd CAG-toenames beginnen te gebeuren.

Verschillende belangrijke genetische studies in de afgelopen jaren hebben gesuggereerd dat langere CAG-herhalingen kunnen helpen verklaren waarom hersencellen afsterven bij de ZvH. Mensen die bijvoorbeeld eerder of later dan verwacht de ZvH ontwikkelen, hebben veranderingen in genen die invloed hebben op de somatische instabiliteit van de CAG-herhaling in huntingtine. Deze genen worden “modificatoren” genoemd – ze wijzigen de leeftijd waarop iemand symptomen van de ZvH begint te vertonen.

Wat interessant is, is dat modificatorgenen meestal deelnemen aan hetzelfde proces in het lichaam, genaamd mismatch repair, waarvan bekend is dat het de somatische instabiliteit van de CAG-herhaling beïnvloedt. Zeer verdacht! Dit suggereert dat somatische instabiliteit van de CAG-herhaling behoorlijk belangrijk is bij de ZvH.

Aangezien somatische instabiliteit in hersencellen kan bijdragen aan hoe deze cellen afsterven, en aangezien mismatch repair-genen invloed hebben op somatische instabiliteit, zijn ZvH-onderzoekers nu zeer geïnteresseerd in medicijnen die zich richten op mismatch repair-genen. Misschien kunnen we door ons te richten op het juiste mismatch repair-gen de somatische instabiliteit van de CAG-herhaling in kwetsbare hersencellen stoppen. De hoop is dat een medicijn dat dit doet de ZvH zou kunnen vertragen of stoppen.

Een getallenspel

Het blijkt dat we somatische instabiliteit in de hersenen kunnen stoppen! Tenminste, we kunnen het bij muizen, voor nu. Verschillende farmaceutische bedrijven ontwikkelen ZvH-medicijnen gericht op mismatch repair-genen en somatische instabiliteit bij de ZvH (bijvoorbeeld LoQus23, Rgenta en Voyager Pharmaceuticals).

Maar niemand weet echt hoe lang een CAG-herhaling moet zijn om hersencellen te beschadigen, of hoe vroeg je somatische instabiliteit bij mensen zou moeten stoppen als behandeling voor de ZvH. Recente studies bij ZvH-muizen hebben geprobeerd deze vragen te beantwoorden door te kijken naar de impact van het stoppen van somatische instabiliteit bij ZvH-muizen met verschillende CAG-herhalingslengtes.

Wat handig is aan ZvH-muizen is dat ze geboren worden met veel meer CAG-herhalingen dan mensen met de ZvH – omdat ZvH-onderzoekers willen dat muizen veel sneller symptomen van de ZvH ontwikkelen dan mensen. Een type muis dat de ZvH modelleert, genaamd “Q111”, heeft bijvoorbeeld meer dan 100 CAG-herhalingen. Een ander ZvH-muismodel genaamd “Q175” heeft ongeveer 185 CAG-herhalingen. Zowel de Q111 als de Q175 ZvH-muizen vertonen symptomen van de ZvH in minder dan een jaar.

De drempel definiëren

Onderzoekers denken dat deze drempel van ongeveer 100 CAG’s het aantal herhalingen kan zijn dat nodig is om hersencellen te doden bij mensen met de ZvH. Dus wat gebeurt er als je somatische instabiliteit bij deze ZvH-muizen stopt? Worden de muizen beter? Het antwoord voor muizen die geboren zijn met 185 CAG-herhalingen is verrassend genoeg nee. Ze ontwikkelen nog steeds de ZvH, zelfs wanneer somatische instabiliteit wordt gestopt.

In een recent gepubliceerde studie uit het lab van Dr. Gill Bates aan University College London werden Q175-muizen met ongeveer 185 CAG-herhalingen zo veranderd dat ze het mismatch repair-gen MSH3 niet hadden. MSH3 is een hoge prioriteit voor ZvH-medicijnonderzoekers omdat somatische instabiliteit volledig stopt wanneer MSH3 weg is.

Zoals verwacht stopte de somatische instabiliteit bijna volledig in de hersenen van Q175-muizen toen MSH3 werd geëlimineerd. Maar deze muizen ontwikkelden nog steeds kenmerken van de ZvH, zelfs toen MSH3 was geëlimineerd en somatische instabiliteit van de CAG-herhaling was gestopt.

Wat zou dit kunnen betekenen? Zou het stoppen van somatische instabiliteit de muizen niet moeten weerhouden van het ontwikkelen van de ZvH? De groep van Gill redeneert dat muizen die geboren worden met 185 CAG-herhalingen al te veel herhalingen in de hersenen hebben, dus het stoppen van uitbreidingen onder 185 CAG zal waarschijnlijk noodzakelijk zijn om de ZvH bij mensen te behandelen.

Dit komt overeen met de conclusies van een eerdere studie die MSH3 elimineerde in Q111-muizen die 100 CAG-herhalingen hebben, minder dan de 185 CAG-herhalingen bestudeerd door Gill. In deze andere studie toonde Dr. Vanessa Wheeler aan dat Q111-muizen zonder MSH3 geen somatische instabiliteit hebben en verbeterde cellulaire markers van de ZvH hebben. Dus het stoppen van somatische instabiliteit in hersencellen voordat ze 100 CAG-herhalingen bereiken, kan noodzakelijk zijn voor deze strategie om te werken bij mensen.

Wanneer moeten we de ZvH behandelen?

Dit roept de vraag op die veel mensen de laatste tijd stellen: wanneer moeten we de ZvH behandelen? Hoe vroeg zou een persoon met de ZvH behandeld moeten worden om te voorkomen dat hun hersencellen de drempel van 100 CAG-herhalingen overschrijden? Sommige hersencellen lijken 100 CAG-herhalingen te hebben voordat mensen meetbare symptomen van de ZvH beginnen te vertonen. Dus het kan nodig zijn om mensen te behandelen zelfs voordat ze symptomen beginnen te ontwikkelen.

Het behandelen van mensen voordat ze symptomen van de ZvH ontwikkelen, roept veel moeilijke vragen op waar nog niemand echt de antwoorden op heeft. Veel briljante wetenschappers kijken nu echter rechtstreeks naar CAG-herhalingen in de hersenen van mensen met de ZvH om antwoorden te vinden. Deze inzichten die de drempel van CAG-toxiciteit detailleren, zullen wetenschappers helpen om betere medicijnen en aankomende klinische onderzoeken te ontwerpen om somatische instabiliteit als een potentiële ZvH-therapie aan te pakken.

Meer informatie

• Een CAG-herhalingsdrempel voor therapeutica gericht op somatische instabiliteit bij de ziekte van Huntington (open access)